Додаток № 1 до повідомлення про внесення змін, ev. номер: 2019/04528-Z1A 2014/05752-ZIB 2016/02348-ZIB
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
ДАПРИЛ 5 мг: кожна таблетка містить 5 мг лізиноприлу (у вигляді лізиноприлу дигідрату)
ДАПРИЛ 10 мг: кожна таблетка містить 10 мг лізиноприлу (у вигляді дигідрату лізиноприлу)
ДАПРИЛ 20 мг: кожна таблетка містить 20 мг лізиноприлу (у вигляді лізиноприлу дигідрату)
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
ДАПРИЛ 5 мг: Круглі рожеві таблетки зі смаком персика діаметром 6 мм
ДАПРИЛ 10 мг: круглі рожеві таблетки зі смаком персика діаметром 7 мм
ДАПРИЛ 20 мг: Круглі червоні таблетки із смаком персика діаметром 8 мм
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Лікування симптоматичної серцевої недостатності
Гострий інфаркт міокарда
Короткочасне (6 тижнів) лікування гемодинамічно стабільного пацієнта протягом 24 годин після гострого інфаркту міокарда
Ниркові ускладнення при цукровому діабеті
Лікування захворювання нирок у пацієнта з гіпертонією із цукровим діабетом 2 типу та початковою нефропатією (див. Розділ 5.1).
4.2 Дозування та спосіб введення
DAPRIL може застосовуватися як монотерапія або в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами (див. Розділи 4.3, 4.4, 4.5 та 5.1).
Пацієнтам з артеріальною гіпертензією зазвичай рекомендується початкова доза 10 мг. У пацієнтів із помітно активованою системою ренін-ангіотензин-альдостерон (особливо при реноваскулярній гіпертензії, виснаженні солі та/або рідини, серцевій декомпенсації або важкій гіпертензії) після початкової дози може статися надмірне падіння артеріального тиску. Тому цим пацієнтам рекомендуються початкові дози 2,5 - 5 мг, і лікування слід розпочинати під наглядом лікаря. Якщо є порушення функції нирок, потрібні нижчі початкові дози (див. Таблицю 1).
Звичайна ефективна підтримуюча доза становить 20 мг один раз на день. Як правило, якщо бажаний терапевтичний ефект не досягається протягом 2 - 4 тижнів при певній дозі, дозу можна збільшити. Найвища максимальна доза, використовувана в контрольованих довгострокових клінічних випробуваннях, становила 80 мг на день.
Пацієнти, які отримували діуретики
Після початку терапії DAPRIL може виникнути симптоматична гіпотензія. Пацієнти, які одночасно отримують діуретики, частіше. Цим пацієнтам рекомендується з обережністю, оскільки вони можуть мати виснаження солі та/або рідини. Діуретичну терапію слід припинити за 2-3 дні до початку прийому DAPRIL. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою, у яких неможливо припинити діуретик, слід розпочинати застосування препарату ДАПРІЛ 5 мг. Необхідний моніторинг функції нирок та рівня калію в сироватці крові. Наступну дозу DAPRIL слід коригувати відповідно до реакції артеріального тиску. Діуретики можна продовжувати, якщо це необхідно (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Коригування дози при нирковій недостатності
Дозування у пацієнтів з нирковою недостатністю повинно базуватися на кліренсі креатиніну, як показано в таблиці No. 1.
Таблиця 1 - Корекція дозування у пацієнтів з нирковою недостатністю
Застосування у літніх людей
У клінічних випробуваннях не спостерігалось змін ефективності та безпеки щодо віку.
Однак, якщо старший вік пов’язаний із зниженням функції нирок, для визначення початкової дози DAPRIL слід використовувати рекомендації, наведені в таблиці 1. Згодом дозу слід коригувати відповідно до реакції артеріального тиску.
Застосування у пацієнтів з трансплантацією нирок
Немає досвіду щодо застосування DAPRIL пацієнтам із недавньою трансплантацією нирки. Тому лікування ДАПРИЛОМ у них не рекомендується.
DAPRIL слід призначати перорально в одній добовій дозі. Як і інші ліки раз на добу та DAPRIL, його слід приймати приблизно в один і той же час щодня. На всмоктування таблеток лізиноприлу їжа не впливає. Дозування слід індивідуально підбирати відповідно до типу пацієнта та реакції артеріального тиску (див. Розділ 4.4).
4.3 Протипоказання
- Підвищена чутливість до лізиноприлу або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1
- Підвищена чутливість до будь-якого інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)
- Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із попередньою терапією інгібіторами АПФ
- Спадковий або ангіоневротичний набряк
- Другий та третій триместри вагітності (див. Розділи 4.4 та 4.6)
- Одночасне застосування DAPRIL із лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою недостатністю (СКФ 2) (див. Розділи 4.5 та 5.1).
- Супутнє лікування сакубітрилом/валсартаном. Лікування лізиноприлом не слід починати раніше, ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. Також розділи 4.4 та 4.5).
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Симптоматична гіпотензія рідко спостерігалася у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, що не ускладнилися. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою, які отримують DAPRIL, гіпотонія частіше виникає, якщо у пацієнта спостерігається виснаження об’єму, напр. при діуретичній терапії, обмеженні дієтичної солі, діалізі, діареї або блювоті, або у пацієнтів з важкою ренінзалежною гіпертензією (див. розділи 4.5 та 4.8). Симптоматична гіпотензія спостерігалась у пацієнтів із серцевою недостатністю з нирковою недостатністю або без неї. Найчастіше це трапляється у пацієнтів з важкою серцевою недостатністю, які отримували високі дози діуретиків петлі Генле, гіпонатріємією або нирковою недостатністю. У пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку симптоматичної гіпотензії слід уважно стежити за початком лікування та коригуванням дози. Пацієнти з ішемічною хворобою серця або судин головного мозку, які потребують помітного зниження артеріального тиску, можуть призвести до інфаркту міокарда або цереброваскулярної події.
Якщо виникає гіпотонія, пацієнта слід помістити в положення лежачи на спині та, при необхідності, зробити внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Транзиторна гіпотензія у відповідь на лікування не є протипоказанням для подальших доз, які зазвичай можна вводити без ускладнень, оскільки артеріальний тиск раптово зростає після збільшення об’єму.
У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю, які мають нормальний або низький кров'яний тиск, подальше зниження системного артеріального тиску може відбутися після введення DAPRIL. Цього ефекту можна очікувати і зазвичай не є причиною для припинення лікування. Якщо гіпотонія набуває симптоматичного характеру, може знадобитися зменшити дозу або припинити прийом DAPRIL.
Гіпотонія при гострому інфаркті міокарда
Лікування DAPRIL не слід розпочинати пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, яким загрожує подальше серйозне погіршення гемодинаміки після лікування вазодилататорами.
Це пацієнти з систолічним артеріальним тиском 100 мм рт. Ст. Або менше або пацієнти з кардіогенним шоком. Протягом перших трьох днів після інфаркту дозу слід зменшити, якщо систолічний артеріальний тиск становить 120 мм рт. Ст. Або менше. Підтримуючі дози слід зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм рт.ст. або менше. Якщо гіпотонія зберігається (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт.ст. протягом більше однієї години), прийом препарату ДАПРІЛ слід припинити.
Аортальний та мітральний стенози/гіпертрофічна кардіоміопатія
Як і інші інгібітори АПФ, ДАПРИЛ слід застосовувати з обережністю пацієнтам із стенозом мітрального клапана та перешкодою відтоку лівого шлуночка, таким як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія.
Порушення функції нирок
При нирковій недостатності (кліренс креатиніну 70 років) та у жінок, визначених як пацієнти з високим ризиком смертності, спостерігалася значна вигода при оцінці сукупного впливу на смертність та серцеву функцію. Результат показав значну користь для всіх пацієнтів, навіть у підгрупі високого ризику, у пацієнтів, які приймали лізиноприл протягом 6 місяців або отримували комбінацію лізиноприлу та нітрогліцерину протягом 6 тижнів, демонструючи профілактичний ефект лізиноприлу. Як і слід було очікувати, при кожному судинорозширювальному лікуванні лікування лізиноприлом асоціювалось із збільшенням частоти гіпотонії та ниркової дисфункції, але не асоціювалось із пропорційним збільшенням смертності.
У подвійному сліпому рандомізованому багатоцентровому дослідженні, в якому порівнювали лізиноприл з блокаторами кальцієвих каналів, у 335 пацієнтів із гіпертонією та цукровим діабетом 2 типу із початковою нефропатією, що характеризується мікроальбумінурією, лізиноприл, прийнятий у дозі від 10 мг до 20 мг один раз на день протягом 12 місяців, зменшувався/діастолічний артеріальний тиск 13/10 мм рт.ст. та втрата альбуміну в сечі 40%. Порівняно з блокаторами кальцієвих каналів, що призводять до подібного зниження артеріального тиску, спостерігалося значно більше зменшення втрат альбуміну в сечі при лікуванні лізиноприлом, демонструючи, що інгібуючий ефект АПФ лізиноприлу зменшує мікроальбумінурію за допомогою прямого механізму на ниркову тканину разом з гіпотензивною. ефекти.
Лікування лізиноприлом не впливає на контроль глікемії, що продемонстровано незначним впливом на рівень глікозиду гемоглобіну (HbA1c).
У клінічному дослідженні, в якому взяли участь 115 дітей та підлітків з артеріальною гіпертензією у віці від 6 до 16 років, пацієнти з вагою менше 50 кг, 0,625 мг, 2,5 мг або 20 мг лізиноприлу один раз на день та пацієнти з вагою 50 кг і більше, вони отримували або 1,25 мг, 5 мг або 40 мг лізиноприлу один раз на день. Наприкінці 2-го тижня один раз на день лізиноприл знижував нижчий артеріальний тиск залежно від дози при незмінній антигіпертензивній ефективності, продемонстрованій при дозах вище 1,25 мг.
Цей ефект був підтверджений під час фази відміни, коли діастолічний артеріальний тиск підвищувався приблизно на 9 мм рт. Ст. Більше у пацієнтів, які приймали плацебо, порівняно з пацієнтами, які постійно отримували середні та високі дози лізиноприлу. Дозозалежний антигіпертензивний ефект лізиноприлу був послідовним у кількох демографічних підгрупах: вік, стадія Таннера, стать та раса.
Два великі рандомізовані, контрольовані клінічні випробування (ONTARGET (Текучий телмісартан, що триває самостійно та у поєднанні з глобальним дослідженням кінцевої точки Раміприлу) та VA NEPHRON-D (Нефропатія ветеранів при діабеті)) досліджували використання комбінації інгібітора АПФ та ангіотензину II блокатор рецепторів.
Тестування ONTARGET проводили пацієнтам із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, або пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу, які показали пошкодження органів-мішеней. Випробування VA NEPHRON-D проводили у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не продемонстрували значного сприятливого впливу на ниркові та/або серцево-судинні параметри та смертність, тоді як спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності та/або гіпотонії порівняно з монотерапією. Завдяки подібним фармакодинамічним властивостям, ці результати також мають значення для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.
Тому інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.
Випробування ALTITUDE (випробування Аліскірена при цукровому діабеті типу 2 із використанням кінцевих точок серцево-судинної та ниркової хвороб) було розроблено для перевірки переваг додавання аліскірену до стандартного лікування інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинною системою або обидва захворювання. Випробування було припинено достроково через підвищений ризик несприятливих явищ. У групі аліскірену було число випадків смертності від серцево-судинних та інсультових захворювань більше, ніж у групі плацебо, і спостерігали побічні ефекти та серйозні побічні явища (гіперкаліємія, гіпотонія та ниркова дисфункція) частіше повідомлялося в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Лізиноприл є перорально активним інгібітором АПФ, він не містить сульфгідрильної групи.
Після перорального прийому лізиноприлу максимальні концентрації в сироватці крові досягаються приблизно через 7 годин, хоча пацієнти з гострим інфарктом міокарда мають тенденцію до незначного збільшення часу, необхідного для досягнення максимальних концентрацій у сироватці крові. На основі вмісту сечі було встановлено, що середня швидкість абсорбції лізиноприлу становить приблизно 25% з мінливою варіабельністю 6-60% у спостережуваному діапазоні доз (5-80 мг). Абсолютна біодоступність знижується приблизно на 16% у пацієнтів із серцевою недостатністю. На всмоктування лізиноприлу їжа не впливає.
Навряд чи лізиноприл зв'язується з іншими білками плазми, але з циркулюючим ферментом, що перетворює ангіотензин (АПФ). Дослідження на щурах показують, що лізиноприл слабо проникає через гематоенцефалічний бар’єр.
Лізиноприл не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді із сечею. При багаторазовому застосуванні лізиноприлу ефективний період напіввиведення становив 12,6 години. Кліренс лізиноприлу у здорових осіб становить приблизно 50 мл/хв. Під час зниження рівня сироватки крові було відзначено тривалу термінальну фазу, яка, однак, не призвела до накопичення препарату. Ця кінцева фаза, ймовірно, відображає насиченість зв'язування АПФ і є непропорційною введеній дозі.
Порушення функції печінки у пацієнтів з цирозом викликає зменшення всмоктування лізиноприлу (приблизно на 30%, що визначається від вмісту сечі), але збільшує вплив (приблизно на 50%) порівняно зі здоровими суб’єктами через зменшення кліренсу.
Порушення функції нирок
Порушення функції нирок зменшує елімінацію лізиноприлу, що виділяється реніном, але це зниження є клінічно значущим лише тоді, коли швидкість клубочкової фільтрації становить 30 мл/хв або менше. При помірному та помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30 - 80 мл/хв) середня AUC була збільшена лише на 13%, але при важкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну 5 - 30 мл/хв) збільшення середньої AUC становило 4- В 5 разів. Лізиноприл можна вивести діалізом. Протягом 4 годин гемодіалізу концентрація лізиноприлу в плазмі знизилася в середньому на 60% при кліренсі діалізу від 40 до 55 мл/хв.
У пацієнтів із серцевою недостатністю вплив лізиноприлу триваліший у порівнянні зі здоровими суб'єктами (збільшення AUC до середнього рівня 125%), але всмоктування сечі знижується приблизно на 16% порівняно зі здоровими суб'єктами на основі вмісту лізиноприлу в сечі.
Діти та підлітки
Фармакокінетичний профіль лізиноприлу вивчався у 29 педіатричних пацієнтів з гіпертонічною хворобою у віці від 6 до 16 років із показником ШКФ вище 30 мл/хв/1,73 м2. При дозах від 0,1 до 0,2 мг/кг пікові концентрації лізиноприлу в рівноважному стані досягались протягом 6 годин, а ступінь всмоктування на основі виділення сечі становила приблизно 28%.
Ці значення подібні до тих, які раніше отримували у дорослих пацієнтів. Значення AUC та Cmax у дітей у цьому дослідженні відповідали таким, що спостерігались у дорослих пацієнтів.
У пацієнтів літнього віку рівень препарату в крові і рівні ділянки під кривою (підвищений приблизно на 60%) у порівнянні з пацієнтами молодшого віку вищі.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень загальної фармакології, токсичності при повторних дозах, генотоксичності та канцерогенного потенціалу. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту як група викликають побічні ефекти на пізніх стадіях внутрішньоутробного розвитку, що призводить до загибелі плоду та вроджених наслідків, особливо впливаючи на череп. Також повідомлялося про фетотоксичність, затримку внутрішньоутробного розвитку та стійку артеріальну протоку. Вважається, що ці аномалії розвитку частково зумовлені прямим впливом інгібіторів АПФ на фенільну ренін-ангіотензинову систему плода, а частково - ішемією внаслідок гіпотонії матері, а також зменшенням плацентарного кровотоку плода та надходження кисню/поживних речовин у плода.