Додаток № 1 до повідомлення про внесення змін, ev. No: 2020/01852-Z1B
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг азатіоприну.
Допоміжна речовина з відомим ефектом
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 68,72 мг - 70,50 мг моногідрату лактози.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою
Світло-жовті, вкриті плівковою оболонкою, круглі двоопуклі таблетки з тисненням на одній стороні з назвою "AZ50" і з індексом на іншому.
Таблетку можна розділити на дві рівні дози.
Обмеження товщини (3,0 - 3,6 мм)
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Азатіоприн вказується в імунодепресивних схемах як доповнення до імунодепресантів, що становлять опору лікування (основна імуносупресія).
Азатіоприн показаний у комбінації з іншими імунодепресантами для профілактики відторгнення трансплантата у пацієнтів, яким було проведено алогенну трансплантацію нирок, печінки, серця, легенів або підшлункової залози.
Азатіоприн застосовується як імунодепресивний антиметаболіт, як окремо, так і частіше в поєднанні з іншими лікарськими засобами (зазвичай кортикостероїдами), а також із процедурами, що впливають на імунну відповідь. Терапевтичний ефект може бути видимим лише через кілька тижнів або місяців і може включати стероїднозберігаючий ефект, зменшуючи тим самим токсичність, пов'язану з високими дозами та тривалим прийомом кортикостероїдів.
Азатіоприн призначається як окремо, так і в поєднанні з кортикостероїдами та/або іншими лікарськими засобами та процедурами у важких випадках наступних захворювань у пацієнтів із непереносимістю стероїдів або стероїдозалежними пацієнтами, у яких терапевтична відповідь недостатня, незважаючи на лікування
високі дози стероїдів:
важкий активний ревматоїдний артрит, який неможливо контролювати менш токсичними препаратами (антиревматичні препарати, що модифікують захворювання, DMARD)
- важке або середнє запальне захворювання кишечника (хвороба Крона або виразковий коліт)
- системний червоний вовчак
- дерматоміозит і поліміозит
- аутоімунний хронічний активний гепатит
- нодозний поліартеріїт
- аутоімунна гемолітична анемія
- хронічна рефрактерна ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура
4.2 Дозування та спосіб введення
Залежно від обраного імунодепресивного режиму, доза може становити до 5 мг/кг маси тіла/добу в перший день лікування. Підтримуюча доза може коливатися в межах 1-4 мг/кг маси тіла на добу і повинна коригуватися відповідно до клінічних вимог та гематологічної толерантності.
Докази свідчать, що лікування азатіоприном слід підтримувати протягом тривалого часу через ризик відторгнення трансплантата, навіть якщо потрібні лише низькі дози.
Як правило, початкова доза становить 1-3 мг/кг маси тіла/добу і повинна коригуватися відповідно до клінічної реакції (яка може бути помітна лише через тижні або місяці) та гематологічної толерантності.
Коли терапевтична відповідь очевидна, слід розглянути можливість зменшення підтримуючої дози до найнижчого рівня, сумісного із підтримкою відповіді. Якщо стан пацієнта не покращується протягом трьох-шести місяців, слід розглянути можливість припинення прийому препарату.
Підтримуюча доза може коливатися від менше 1 мг/кг маси тіла/добу до 3 мг/кг маси тіла/добу залежно від клінічного стану пацієнта, який лікується, та індивідуальної реакції пацієнта, включаючи гематологічну толерантність.
При лікуванні хронічного активного гепатиту доза зазвичай становить від 1,0 до 1,5 мг/кг маси тіла/добу.
Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок та/або печінки
У пацієнтів з нирковою та/або печінковою недостатністю доза повинна знаходитися на нижньому рівні норми. Азатіоприн протипоказаний при тяжких порушеннях функції печінки (див. Розділ 4.3).
Застосування у дітей та підлітків
Недостатньо даних, щоб рекомендувати використання азатіоприну для лікування юнацького хронічного артриту, системного червоного вовчака, дерматоміозиту та нодозного поліартеріїту.
Інші дані щодо рекомендованої дози стосуються дітей та підлітків, а також дорослих.
Застосування у пацієнтів літнього віку
Немає конкретної інформації про те, як пацієнти літнього віку переносять азатіоприн. Рекомендується застосовувати дозування в межах нижньої межі норми (для перевірки аналізу крові див. Розділ 4.4).
Може початись тижнів або місяців, щоб терапевтичний ефект набув чинності.
Його можна давати довго, поки пацієнт не перестане його терпіти.
Припинення прийому азатіоприну завжди має бути поступовим процесом, що проводиться з ретельним контролем за пацієнтом.
.20. можна розділити на рівні вигоди. Якщо необхідно розщеплення таблеток, слід уникати забруднення шкіри та вдихання порцій таблеток (див. Розділи 4.4 та 6.6). Слід уникати дроблення таблеток. Для адекватного тривалого дозування слід застосовувати концентрацію 25 мг (Імасуп 25 мг).
Пацієнти з варіантом NUDT15
Пацієнти з успадкованим мутованим геном NUDT15 мають підвищений ризик серйозної токсичності через 6-меркаптопурин, метаболіт азатіоприну (див. Розділ 4.4). Як правило, у цих пацієнтів потрібно зменшення дози, особливо у тих, хто гомозиготний за варіантом NUDT15 (див. Розділ 4.4). Перед початком лікування азатіоприном можна розглянути генотипове тестування варіантів NUDT15. У будь-якому випадку слід ретельно контролювати показники крові.
Для прийому всередину.
Таблетку (таблетки) слід приймати щонайменше з однією склянкою рідини (200 мл).
Таблетки (таблетки) слід приймати під час їжі, щоб зменшити ризик нудоти.
4.3 Протипоказання
- Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
- Підвищена чутливість до 6-меркаптопурину (метаболіту азатіоприну).
- Серйозні інфекції. Серйозне порушення функції печінки або кісткового мозку.
- Панкреатит.
- Будь-яка жива вакцина, особливо вакцина БЦЖ, вакцина проти віспи та жовтої лихоманки.
- Вагітність, якщо вигоди не перевищують ризики (див. Розділ 4.6).
- Грудне вигодовування (див. Розділ 4.6).
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
З азатіоприном існує потенційна небезпека, і його не слід призначати, якщо під час лікування пацієнт не зможе належним чином контролювати токсичні ефекти.
Повний аналіз крові, включаючи кількість тромбоцитів, необхідно проводити принаймні щотижня протягом перших восьми тижнів лікування. Потрібен частіший моніторинг:
- якщо використовуються високі дози.
- у пацієнтів літнього віку.
- якщо порушена функція нирок.
- при печінковій недостатності легкого та середнього ступеня (див. розділи 4.2 та 5.2).
- при легкій та помірній дисфункції кісткового мозку (див. також розділ 4.2).
- у пацієнтів з гіперспленізмом.
Частота аналізів крові може бути зменшена через 8 тижнів. Повний аналіз крові рекомендується проводити щомісяця або, принаймні, з інтервалом не більше 3 місяців.
Пацієнтам слід доручити негайно повідомити свого лікаря про виразку горла, лихоманку, інфекції, синці, кровотечі або інші ознаки мієлосупресії.
Пацієнти з успадкованим мутованим геном NUDT15 мають підвищений ризик розвитку тяжкої токсичності 6-меркаптопурину, такої як рання лейкопенія та алопеція, у звичайних дозах лікування тіопурином. Як правило, у цих пацієнтів потрібно зменшення дози, особливо у тих, хто є гомозиготним за варіантом NUDT15 (див. Розділ 4.2). Частота NUDT15 c.415C> T має етнічну мінливість приблизно 10% у східноазіатських осіб, 4% у латиноамериканців, 0,2% у європейців та 0% у африканців. У будь-якому випадку слід ретельно контролювати показники крові.
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)
Повідомлялося про ПМЛ (опортуністичну інфекцію, спричинену вірусом JC), у пацієнтів, які отримували азатіоприн у поєднанні з іншими імунодепресантами. При перших ознаках або симптомах, що свідчать про ПМЛ, імунодепресивну терапію слід припинити та провести відповідну діагностику (див. Розділ 4.8).
Хромосомні аномалії були продемонстровані як у чоловіків, так і у жінок, які отримували азатіоприн. Важко оцінити роль азатіоприну у розвитку цих відхилень.
Канцерогенність (див. Також розділ 4.8)
У пацієнтів, які отримують імунодепресивну терапію, включаючи азатіоприн, підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, зокрема раку шкіри (меланоми та інших видів раку), саркоми (саркома Капоші та інші саркоми) та карциноми шийки матки in situ. Здається, цей підвищений ризик пов'язаний із ступенем та тривалістю імуносупресії. Повідомлялося, що припинення імуносупресії може призвести до часткової регресії лімфопроліферативного розладу.
Тому схему, що містить кілька імунодепресантів (включаючи тіопурини), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до лімфопроліферативних розладів, а деякі порушення, як повідомляється, призвели до смерті. Комбінація декількох імунодепресантів, що вводяться одночасно, підвищує ризик розвитку лімфопроліферативних розладів, пов’язаних з вірусом Епштейна-Барра (EBV).
Примітка щодо поводження з препаратом:
Азатіоприн є мутагенним та потенційно канцерогенним. Під час роботи з цим лікарським засобом необхідно вживати відповідних запобіжних заходів. Це слід враховувати, зокрема, у вагітних медсестер (див. Розділ 6.6). Якщо таблетку, вкриту плівковою оболонкою, потрібно зменшити вдвічі, слід уникати контакту шкіри з порошком таблетки або поламаними частинами таблетки (див. Розділи 4.2 та 6.6).
Синдром активації макрофагів (LAG).
Синдром активації макрофагів є відомим, загрожуючим життю розладом, який може розвинутися у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, особливо запальним захворюванням кишечника (ВЗК), що може збільшити сприйнятливість до цього захворювання азатіоприном. Якщо MAS розвивається або підозрюється, MAS слід оцінити якомога швидше та розпочати лікування, припинивши лікування азатиприном. Лікарі повинні звертати увагу на такі ознаки інфекції, як EBV та цитомегаловірус (CMV), оскільки це відомі тригери MAS.
Особлива обережність необхідна при одночасному застосуванні азатіоприну
з нервово-м’язовими блокаторами, такими як атракурій, рокуроній, цизатракурій
та суксаметоній (також відомий як сукцинілхолін) (див. розділ 4.5). Анестезіологи повинні перевірити, чи пацієнти не отримували азатіоприн до операції.
Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
- Аллопуринол/оксипуринол/тіопуринол та інші інгібітори ксантиноксидази. На підставі доклінічних даних, інші інгібітори ксантиноксидази, такі як фебуксостат, можуть продовжувати дію азатіоприну, що може призвести до більш вираженого пригнічення кісткового мозку. Одночасне застосування не рекомендується, оскільки недостатньо даних для визначення відповідного зменшення дози азатіоприну.
- Клінічно показано, що азатіоприн протидіє ефектам недеполяризуючих міорелаксантів. Експериментальні дані підтверджують, що азатіоприн змінює нервово-м’язову блокаду, що виробляється недеполяризуючими агентами, і показують, що азатіоприн посилює нервово-м’язову блокаду, що виробляється недеполяризуючими агентами (див. Розділ 4.4). Пацієнтам слід доручити інформувати свого анестезіолога про лікування азатіоприном перед операцією.
- Коли азатіоприн поєднується з іншими імунодепресантами, такими як циклоспорин або такролімус, необхідно враховувати підвищений ризик надмірної імуносупресії.
- Помічено взаємодію між азатіоприном та інфліксимабом при лікуванні хвороби Крона. У пацієнтів, які приймали азатіоприн, спостерігалося тимчасове збільшення 6-TGN (6-тіогуаніновий нуклеотид, активний метаболіт азатіоприну) та зниження середнього рівня лейкоцитів у перші тижні після інфузії інфліксимабу, який повернувся до попереднього рівня через 3 місяці.
- Існує ризик посилення мієлосупресивної дії азатіоприну через пригнічення його печінкового метаболізму при одночасному застосуванні азатіоприну з похідними аміносаліцилової кислоти, такими як олсалазин, месалазин та сульфасалазин (див. Розділ 4.4).
- Повідомлялося про пригнічення антикоагулянтної дії варфарину та фенпрокумону при одночасному застосуванні з азатіоприном, тому слід ретельно контролювати коагуляцію (див. Розділ 4.4).
- Одночасне лікування азатіоприном та інгібіторами АПФ, триметопримом/сульфаметоксазолом, циметидином або індометацином збільшує ризик мієлосупресії (див. Розділ 4.4).
- Одночасне лікування азатіоприном та препаратами з мієлосупресивними/цитотоксичними властивостями може посилити мієлотоксичну дію. Це також стосується мієлосупресивного лікування, проведеного незадовго до початку лікування азатіоприном (див. Розділ 4.4).
- Показано, що фуросемід зменшує метаболізм азатіоприну в тканинах печінки людини in vitro. Клінічне значення невідоме.
- Імунодепресивна активність азатіоприну може призвести до атипової та потенційно шкідливої реакції на живі вакцини, тому з теоретичних причин введення живих вакцин пацієнтам, які отримують азатіоприн, протипоказано (див. Розділ 4.3). Ймовірною є знижена відповідь на неживі вакцини, і така реакція на вакцину проти гепатиту В спостерігалась у пацієнтів, які отримували комбінацію азатіоприну та кортикостероїдів. Невелике клінічне дослідження показало, що стандартні терапевтичні дози азатіоприну не впливали негативно на відповідь на полівалентну пневмококову вакцину, що визначається середньою концентрацією антикапсулярних специфічних антитіл (див. Розділ 4.4).
- Пероральна доза 20 мг/м 2 збільшувала AUC 6-меркаптопурину приблизно на 31%, тоді як внутрішньовенне введення 2 і 5 г/м 2 метотрексату збільшувало AUC 6-меркаптопурину на 69% і 93%. Тому при одночасному застосуванні з високими дозами метотрексату дозу азатіоприну слід коригувати, щоб підтримувати рівень лейкоцитів на адекватному рівні.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Азатіоприн не можна застосовувати під час вагітності без ретельної оцінки ризику та вигоди (див. Розділ 4.3).
Азатіоприн був тератогенним та ембріотоксичним у дослідженнях на тваринах (див. Розділ 5.3).
Азатіоприн та його метаболіти були виявлені в крові плоду та навколоплідних водах у низьких концентраціях після введення матері. У ряду новонароджених, матері яких отримували азатіоприн під час вагітності, повідомлялося про лейкопенію та/або тромбоцитопенію. Під час вагітності рекомендується бути особливо обережним під час гематологічного моніторингу матері та зменшення дози у разі лейкопенії
Під час лікування та протягом щонайменше трьох місяців після припинення лікування азатіоприном необхідно застосовувати заходи контрацепції як у пацієнтів чоловічої, так і у жіночої репродуктивного віку. Це також стосується пацієнтів із порушенням фертильності внаслідок хронічної уремії, оскільки їх стан, як правило, нормалізується після трансплантації. Повідомлялося, що азатіоприн впливає на ефективність внутрішньоматкових контрацептивів. Тому рекомендується використовувати інші або додаткові засоби контрацепції.
Після впливу азатіоприну в поєднанні з преднізоном в матці спостерігається тимчасове зниження імунної функції. Повідомлялося про затримку внутрішньоутробного розвитку та передчасні пологи у випадках одночасного лікування азатіоприном та преднізолоном. Довгострокові наслідки цих властивостей азатіоприну невідомі, але кілька дітей, які зазнали дії препарату в матці, досягли десяти років без жодних проблем.
6-меркаптопурин, активний метаболіт азатіоприну, був виявлений у молозиві та грудному молоці жінок, які отримували азатіоприн. Грудне вигодовування та одночасне застосування азатіоприну протипоказано (див. Розділ 4.3).
Послаблення хронічної ниркової недостатності після трансплантації нирки за участю азатіоприну асоціюється із збільшенням фертильності як у пацієнтів, так і у жінок після трансплантації (див. Вищезазначені заходи протизаплідності).
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Через потенціал розвитку побічних реакцій, таких як запаморочення, та через різні індивідуальні реакції, лікування азатіоприном може негативно вплинути на здатність брати активну участь у транспорті або працювати з механізмами. Це потрібно враховувати окремо в поєднанні з алкоголем.
4.8 Небажані ефекти
Приблизно у 15% пацієнтів можна очікувати побічних реакцій. Тип, частота та тяжкість побічних ефектів можуть залежати від дози азатіоприну та тривалості лікування, а також від основного захворювання пацієнта або супутнього лікування.
Основними побічними ефектами азатіоприну є дозозалежна, як правило, оборотна депресія функції кісткового мозку, виражена як лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія. Лейкопенія може спостерігатися у більш ніж 50% усіх пацієнтів, які отримували стандартні дози азатіоприну.
Частоту побічних реакцій класифікували наступним чином: