Затверджений текст дозволу на продаж, ev. No: 2013/04980, 2013/04981
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
МАНТОМЕД 10 мг: кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг мемантину гідрохлориду, що еквівалентно 8,31 мг мемантину.
MANTOMED 20 мг: кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг мемантину гідрохлориду, що еквівалентно 16,62 мг мемантину.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою
MANTOMED 10 мг - це жовті довгасті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, із двома накресленими штрихами розміром 5,6x11,1 мм. Таблетку можна розділити на рівні дози.
МАНТОМЕД 20 мг - це жовті двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, діаметром 10,3 мм.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Лікування пацієнтів із середньою та важкою хворобою Альцгеймера.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід у діагностиці та лікуванні деменції Альцгеймера. Починати терапію слід лише в тому випадку, якщо особа, що виховує дитину, може регулярно перевіряти, як пацієнт приймає ліки. Діагноз слід встановлювати відповідно до діючих діагностичних рекомендацій. Толерантність та дозування мемантину слід регулярно переоцінювати, бажано протягом трьох місяців від початку лікування. Крім того, клінічну користь мемантину та переносимість лікування слід оцінювати через рівні проміжки часу відповідно до сучасних терапевтичних процедур. Підтримуюче лікування можна продовжувати до тих пір, поки воно є корисним для пацієнта і одночасно переносить лікування мемантином. Слід розглянути можливість припинення прийому мемантину, якщо терапевтична користь відсутня, якщо пацієнт не переносить лікування.
Рекомендована початкова доза становить 5 мг на день, яку поступово збільшують протягом перших 4 тижнів лікування до досягнення рекомендованої підтримуючої дози, як показано нижче:
No тижня 1 (день 1 - 7):
Пацієнт повинен приймати половину таблетки, вкритої 10 мг (5 мг), щодня протягом 7 днів.
No тижня 2 (день 8-14):
Пацієнт повинен приймати одну таблетку, вкриту оболонкою, 10 мг (10 мг) щодня протягом 7 днів.
No тижня 3 (день 15-21):
Пацієнт повинен приймати по півтори таблетки, вкриті оболонкою, 10 мг (15 мг) щодня протягом 7 днів.
З тижня № 4 (день 22-28):
Пацієнт повинен приймати одну таблетку, вкриту оболонкою, 20 мг (20 мг) на день.
Максимальна добова доза становить 20 мг.
Рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг на день.
На підставі клінічних досліджень рекомендована доза для пацієнтів старше 65 років становить 20 мг на добу (20 мг один раз на день), як описано вище.
Діти та підлітки: МАНТОМЕД не рекомендується застосовувати дітям до 18 років через відсутність даних про безпеку та ефективність.
Порушення функції нирок
Не потрібно коригування дози у пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50 - 80 мл/хв). У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 - 49 мл/хв) добова доза повинна становити 10 мг. Якщо доза добре переноситься принаймні протягом 7 днів лікування, її можна збільшити до 20 мг/добу згідно зі стандартною схемою титрування. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5 - 29 мл/хв) добова доза повинна становити 10 мг на добу.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (Child-Pugh A та Child-Pugh B) корекція дози не потрібна. Немає даних про застосування мемантину пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю. MANTOMED не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.
MANTOMED слід давати один раз на день і в той же час кожного дня. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати з їжею або без їжі.
4.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
З обережністю рекомендується пацієнтам з епілепсією, судомами в анамнезі або з факторами, схильними до епілепсії.
Слід уникати одночасного застосування антагоністів N-метил-D-аспартату (NMDA), таких як амантадин, кетамін або декстрометорфан, з мемантином. Ці речовини діють на ту саму рецепторну систему, що і мемантин, тому їх використання може призвести до більш частих або серйозних побічних реакцій (особливо за участю центральної нервової системи (ЦНС)) (див. Також розділ 4.5).
Деякі фактори, які можуть збільшити рН сечі (див. Розділ 5.2 «Виведення»), вимагають ретельного спостереження за пацієнтом. Ці фактори включають різкі дієтичні зміни, наприклад від м’яса до вегетаріанського або масового прийому підщелачуючих шлункових буферів. РН сечі також може бути підвищений в умовах канальцевого ацидозу нирок (RTA) або при серйозних інфекціях сечовивідних шляхів із штамами бактерій. Протей.
У більшості клінічних випробувань були виключені пацієнти з недавнім інфарктом міокарда, декомпенсованою застійною серцевою недостатністю (NYHA III-IV) або неконтрольованою гіпертензією. Як результат, для цих пацієнтів доступні лише обмежені дані, і за пацієнтами з цими захворюваннями слід ретельно стежити.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Через фармакологічні ефекти та механізм дії мемантину можуть виникати такі взаємодії:
· Механізм дії свідчить про те, що ефекти L-допи, дофамінергічних агоністів та антихолінергіків можуть посилюватися одночасним лікуванням антагоністами NMDA, такими як мемантин. І навпаки, вплив барбітуратів або нейролептиків може бути зменшено. Одночасне застосування мемантину та міорелаксантів, дантролену або баклофену, може змінити їх ефекти та вимагати корекції дози.
· Слід уникати одночасного застосування мемантину та амантадину через ризик фармакотоксичного психозу. Обидві речовини є хімічно спорідненими антагоністами NMDA. Те саме може стосуватися кетаміну та декстрометорфану (див. Також розділ 4.4). Опубліковано лише одне повідомлення про можливий ризик поєднання мемантину та фенітоїну.
· Інші ліки, такі як циметидин, ранітидин, прокаїнамід, хінідин, хінін та нікотин, які використовують ту саму катіонну транспортну систему нирок, що і амантадин, також можуть взаємодіяти з мемантином, що призводить до потенційного ризику підвищення рівня плазми.
· Якщо мемантин застосовують одночасно з гідрохлоротіазидом (HCT) або будь-якою комбінацією, що містить HCT, існує можливість зменшити рівень HCT у сироватці крові.
· У постмаркетинговому досвіді зареєстровано поодинокі випадки підвищеного міжнародного нормалізованого співвідношення (INR) у пацієнтів, які одночасно отримували варфарин. Хоча прямої взаємозв'язку не встановлено, рекомендується ретельний моніторинг протромбінового часу або INR у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні антикоагулянти.
При застосуванні однієї дози у фармакокінетичних дослідженнях (FK) у молодих здорових пацієнтів не спостерігалось значної взаємодії мемантину з глібуридом/метформіном або донепезилом.
У клінічному дослідженні на молодих здорових суб'єктах не спостерігалось значного впливу мемантину на фармакокінетику галантаміну.
Мемантин в пробірці не інгібує CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавінвміщувальну моноксигеназу, епоксид гідролазу або сульфатіон.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Жодних клінічних даних щодо вагітності, що перебувала під впливом, для мемантину немає. Дослідження на тваринах свідчать про можливість зниження внутрішньоутробного росту при рівнях експозиції, ідентичних або трохи вищим, ніж у людей (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий. Мемантин слід застосовувати під час вагітності лише у разі крайньої необхідності.
Невідомо, чи виділяється мемантин у грудне молоко, але враховуючи ліпофільність препарату, це цілком ймовірно. Жінкам, які приймають мемантин, не слід годувати грудьми.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Хвороба Альцгеймера від помірного до тяжкого ступеня зазвичай спричиняє порушення здатності керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Крім того, MANTOMED має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами, тому амбулаторним пацієнтам слід рекомендувати приділяти особливу увагу керуванню автотранспортом та роботі з механізмами.
4.8 Небажані ефекти
У клінічних випробуваннях у пацієнтів з легкою та тяжкою деменцією, які включали 1784 пацієнта, які отримували мемантин, та 1595 пацієнтів, які отримували плацебо, загальна частота побічних ефектів при лікуванні мемантином не відрізнялася від такої, яка спостерігалася при плацебо, а побічні реакції зазвичай були легкими до помірними за тяжкістю. Найпоширенішими побічними реакціями з більшою частотою в групі мемантину порівняно з групою плацебо були запаморочення (6,3% проти 5,6%), головний біль (5,2% проти 3,9%), запор (4, 6% проти 2,6%), сонливість (3,4% проти 2,2%) та гіпертонія (4,1% проти 2,8%).
Наступні побічні реакції, наведені в таблиці нижче, були зібрані з клінічних випробувань з маркетингом мемантину або після нього. У межах кожної групи частот побічні реакції подаються у порядку зменшення їх серйозності.
Побічні реакції перераховані за класифікацією систем органів за наступними умовами: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1, галюцинації 1
Психотичні реакції 2
Порушення нервової системи
Запаморочення, дисбаланс
Порушення серця та серця
Венозний тромбоз/тромбоемболія
Дихальні, грудні та середостінні розлади
Шлунково-кишкові розлади
Гепатобіліарні розлади
Підвищені значення тесту на функцію печінки
Загальні розлади та стан на місці введення
1 Галюцинації спостерігались переважно у пацієнтів з тяжкою хворобою Альцгеймера.
2 Поодинокі випадки, про які повідомляли під час постмаркетингового нагляду.
Хвороба Альцгеймера часто супроводжується депресією, суїцидальними намірами та самогубством. У постмаркетинговому досвіді про ці випадки повідомлялося у пацієнтів, які отримували мемантин.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції за допомогою національної системи звітності, встановленої в Додатку V.
4.9 Передозування
Клінічний досвід передозування обмежений у клінічних випробуваннях та постмаркетинговому досвіді.
Порівняно велике передозування (200 мг та 105 мг/добу протягом 3 днів відповідно) було пов'язане або з такими симптомами, як втома, слабкість та/або діарея, або відсутність симптомів взагалі. У випадках передозування дозою нижче 140 мг або невідомою дозою у пацієнта спостерігалися ознаки ураження центральної нервової системи (сплутаність свідомості, сонливість, сонливість, запаморочення, неспокій, агресія, галюцинації та порушення ходи) та/або шлунково-кишкові проблеми (блювота та діарея).
У дуже крайньому випадку передозування пацієнт пережив пероральну дозу загальної кількості 2000 мг мемантину з ефектом центральної нервової системи (кома протягом 10 днів, пізніше диплопія та неспокій). Пацієнт отримував симптоматичне лікування та плазмаферез. Пацієнт видужав без тривалих наслідків для здоров’я.
В іншому випадку значного передозування пацієнт також вижив і видужав. Після прийому пероральної дози 400 мг у пацієнта спостерігалися ознаки порушення функції центральної нервової системи (такі як неспокій, психоз, зорові галюцинації, попередні судоми, сонливість, ступор та непритомність).
У разі передозування лікування має бути симптоматичним. Спеціального антидоту для передозування або інтоксикації немає. За необхідності слід застосовувати стандартні клінічні процедури для виведення препарату з організму, наприклад промивання шлунка, кам’яне вугілля (переривання можливої ентерогепатичної циркуляції), закислення сечі, форсований діурез. У разі ознак та симптомів надмірної стимуляції загальної центральної нервової системи (ЦНС) слід ретельно продумати симптоматичне клінічне лікування.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Інші препарати проти деменції, код АТС: N06DX01.
Зростає кількість доказів того, що порушена глутаматергічна нейромедіація, особливо на NMDA-рецепторах, бере участь у розвитку симптомів та прогресуванні хвороби при нейродегенеративній деменції.
Мемантин є залежним від напруги, неконкурентним антагоністом NMDA-рецепторів із середньою спорідненістю. Полегшує вплив патологічно підвищеного тонічного рівня глутамату, що може призвести до дисфункції нейронів.
Клінічні дослідження: Основне дослідження монотерапії серед популяції пацієнтів із середньою та важкою формою хвороби Альцгеймера (загальний бал обстеження мінімального стану (MMSE) на початковому рівні 3-14) включало 252 амбулаторних пацієнтів. Дослідження продемонструвало сприятливий ефект лікування мемантином порівняно з плацебо через 6 місяців (тематичне дослідження - значущість відмінностей для CIBIC-plus (враження клінічного інтерв’ю на основі інтерв’ю): p = 0,025; для кооперативного дослідження ADCS-ADLsev (Альцгеймера) -діяльність у повсякденному житті): p = 0,003, для SIB (акумулятор з важкими порушеннями): p = 0,002).
У ключовому дослідженні монотерапії мемантином при лікуванні хвороби Альцгеймера легкої та середньої тяжкості (загальний бал MMSE на початковому рівні 10-22) брали участь 403 пацієнти. У пацієнтів, які отримували мемантин, спостерігався статистично значно кращий ефект порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у первинних кінцевих точках на 24 тижні шляхом перетворення значень останнього документованого обстеження (аналіз LOCF): шкала оцінки хвороби Альцгеймера (ADAS-cog) (p = 0,003) та CIBIC-плюс (p = 0,004). В іншому дослідженні монотерапії при лікуванні хвороби Альцгеймера легкого та середнього ступеня тяжкості було рандомізовано 470 пацієнтів (загальний бал MMSE на початковому рівні 11-23). У проспективно визначеному первинному аналізі не було досягнуто статистичної значущості щодо первинної кінцевої точки ефективності на 24 тижні.
Мета-аналіз пацієнтів з помірною та важкою хворобою Альцгеймера (загальний показник MMSE 14 C-мемантин, в середньому 84% дози виявлено протягом 20 днів, причому більше 99% виводиться нирками.
Мемантин виводиться моноекспоненціальним способом із кінцевим t½ від 60 до 100 годин. У добровольців з нормальною функцією нирок загальний кліренс (Cltot) становить до 170 мл/хв/1,73 м 2, а частина загального ниркового кліренсу досягається канальцевою секрецією.
Нирковий транспорт також включає канальцеву реабсорбцію, імовірно, опосередковану катіонними транспортними білками. Швидкість елімінації нирок мемантину через нирки може бути знижена в умовах лужної сечі, з коефіцієнтом зниження від 7 до 9 (див. Розділ 4.4). Залужнення сечі може бути наслідком різких дієтичних змін, наприклад від м’яса до вегетаріанця, або масовий прийом підщелачуючих шлункових буферів.
Дослідження на добровольцях продемонстрували лінійну фармакокінетику в діапазоні доз від 10 до 40 мг.
При дозі мемантину 20 мг на добу рівні мемантину в лікворі відповідають кі (ki = константа інгібування) мемантину, який становить 0,5 мкмоль у лобовій корі людини.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
У короткотермінових дослідженнях на щурах мемантин, як і інші антагоністи NMDA, індукував вакуоляцію нейронів та некроз (ураження Олні) лише у дозах, що приводили до дуже високих концентрацій у сироватці крові. Атаксія та інші доклінічні симптоми передували вакуолізації та некрозу. Оскільки таких ефектів не спостерігалось у довготривалих дослідженнях на гризунах та гризунах, клінічна значимість цих висновків залишається незрозумілою.
Очні зміни спостерігалися з перервами в дослідженнях токсичності при повторних дозах у гризунів та собак, але не у мавп. Однак конкретні офтальмоскопічні обстеження в клінічних випробуваннях мемантин не виявили таких змін.
У гризунів фосфоліпідоз спостерігався в макрофагах легенів через накопичення мемантину в лізосомах. Цей ефект відомий також для інших препаратів з катіонними амфіфільними властивостями. Можливий взаємозв’язок між цим накопиченням і вакуолізацією, що спостерігається в легенях. Цей ефект спостерігався у гризунів лише у високих дозах. Клінічне значення цих висновків незрозуміле.
У стандартних тестах після тесту на мемантин генотоксичності не спостерігалося. Під час досліджень на мишах та щурах не спостерігалося канцерогенності. Мемантин не був тератогенним у щурів та кроликів навіть у токсичних для матері дозах, і ніяких побічних ефектів мемантину на фертильність не спостерігалося. У щурів зменшення росту плода спостерігалося при рівнях експозиції, які були однаковими або трохи вищими, ніж рівні впливу людини.