Додаток № 1 до повідомлення про внесення змін, ev. №: 2018/02328-Z1B 2014/03198-ZIB
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Тельвіран 200 мг
Тельвіран 400 мг
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка по 200 мг містить 200 мг ацикловіру.
Кожна таблетка по 400 мг містить 400 мг ацикловіру.
Допоміжна речовина з відомим ефектом
Кожна таблетка по 200 мг містить 213,6 мг лактози.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Телвіран 200 мг: від білого до майже білого кольору, круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями.
Телвіран 400 мг: таблетки білого до майже білого кольору, довгасті, із забиванням на одному боці. Таблетку можна розділити на рівні дози.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Телвіран призначається в таких випадках:
· Лікування слизових та шкірних інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу (ВПГ), включаючи первинні та рецидивуючі генітальні герпетичні інфекції (крім неонатальної ВПГ-інфекції та важких ВПГ-інфекцій у дітей з ослабленим імунітетом),
· Придушення (запобігання рецидивам) повторних інфекцій простого герпесу у пацієнтів з нормальною імунною системою,
· Профілактичне лікування ВПГ-інфекцій у пацієнтів із ослабленою імунною системою,
· Лікування інфекцій, спричинених вірусами Herpes zoster та Varicella-zoster (VZV). Дослідження показали, що раннє лікування оперізуючого лишаю ацикловіром благотворно впливає на біль і може зменшити частоту постгерпетичної невралгії (зостерного болю).
4.2 Дозування та спосіб введення
Як при первинному, так і при залишковому захворюванні лікування слід починати з перших ознак та симптомів інфекції (наприклад, болю, поколювання або поколювання, почервоніння).
Дорослі
При лікуванні ВПГ-інфекції:
Рекомендована добова доза - 1 г (5 х 200 мг). Цю добову дозу слід приймати одноразово кожні 4 години протягом дня принаймні п’ять днів. У разі важкої первинної інфекції тривалість лікування може бути продовжена до 10 днів.
Пацієнти з порушеною імунною системою або пацієнти з мальабсорбцією можуть отримувати більш високі добові дози до 2 г (5 х 400 мг) або можна розглянути питання про внутрішньовенне введення.
При лікуванні рецидивуючої ВПГ-інфекції у пацієнтів з нормальною імунною системою:
Рекомендована добова доза становить 800 мг (у чотири прийоми, кожні 6 годин). Багато пацієнтів можуть перейти на більш відповідне введення 400 мг Тельвірану двічі на день з інтервалом приблизно у дванадцять годин. Дози 3 х 200 мг або 2 х 200 мг можуть бути достатніми. У деяких пацієнтів інфекція може повторюватися із загальною добовою дозою 800 мг ацикловіру. Тривале лікування слід припиняти кожні 6-12 місяців, щоб переоцінити необхідність подальшого лікування.
При профілактичному лікуванні ВПГ-інфекції у пацієнтів з ослабленою імунною системою:
Рекомендована добова доза становить 800 мг (200 мг кожні 6 годин). Важкі випадки або випадки порушення всмоктування можуть вимагати доз до 1600 мг на добу (400 мг кожні 6 годин) або може бути розглянуто можливість внутрішньовенного введення. Рішення розпочати профілактичне лікування та визначити його тривалість слід приймати після ретельної оцінки ризику.
При лікуванні інфекцій вітряної віспи та оперізуючого герпесу:
Рекомендована добова доза становить 4 г (5 х 800 мг, дози дають кожні 4 години). Лікування має тривати щонайменше 7 днів. Слід розглянути питання про внутрішньовенне введення пацієнтам з важким порушенням імунної системи (наприклад, після трансплантації кісткового мозку) або пацієнтам із порушенням кишкової абсорбції. Лікування ацикловіром є найефективнішим, якщо його розпочати протягом 24 годин після першого шкірного прояву захворювання.
Педіатричне населення
Лікування ВПГ-інфекції та профілактика у пацієнтів з ослабленою імунною системою:
Діти до 2 років можуть отримувати половину добової дози для дорослих, тобто. 500 мг (5 х 100 мг) на день. Таблетки Тельвіран не придатні для застосування дітям до двох років, для яких рекомендується інший препарат, що містить ацикловір.
Діти від 2 років можуть отримувати добову дозу 1 г для дорослих (5 х 200 мг).
Лікування інфекцій вітряної віспи у дітей з ослабленою імунною системою:
Діти віком від 6 років: 4 х 800 мг на день.
Діти віком від 2 до 5 років: 4 х 400 мг на день.
До 2 років: 4 х 200 мг на день.
Для досягнення більш точного розрахунку дози рекомендована добова доза становить 20 мг/кг маси тіла (не перевищує 800 мг) чотири рази на день.
Лікування має тривати 5 днів.
Немає даних про придушення інфекцій вірусом простого герпесу чи про лікування інфекцій вітряної віспи та оперізувального лишаю у дітей із нормальною імунною системою.
Виходячи з невеликої кількості даних, дозування дорослим рекомендується для лікування дітей з важкими імунними дефектами старше двох років.
Старші люди
У літніх людей слід враховувати можливість порушення функції нирок і відповідно коригувати дозу (див. Розділ «Ниркова недостатність» нижче). Слід забезпечити адекватну гідратацію пацієнтам літнього віку, які отримують високі пероральні дози ацикловіру.
Порушення функції нирок
Слід бути обережними при призначенні ацикловіру пацієнтам із нирковою недостатністю. Необхідно забезпечити достатнє зволоження. Для лікування інфекцій простого герпесу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 10 мл/хв) рекомендується дозу ацикловіру регулювати до 200 мг двічі на день з інтервалом приблизно в 12 годин. Для лікування інфекцій герпетичного зостеру рекомендується дозу ацикловіру коригувати до 800 мг двічі на день з інтервалом приблизно 12 годин у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 10 мл/хв) та до 800 мг ацикловіру три разів на день приблизно з 8 годин. інтервали у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10 - 25 мл/хв).
Дозування залежно від тяжкості ниркової недостатності (див. Вище):
Разова доза
ВПГ-інфекція VZV-інфекція
Інтервали часу
ВПГ-інфекція VZV-інфекція
в нормі 800 мг
SS max) після доз 200 мг ацикловіру, що вводили кожні чотири години, становив 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл), а відповідні мінімальні рівні в плазмі крові (C SS хв) становили 1,8 мкмоль (0,4 мкг/мл). Відповідні рівноважні концентрації у плазмі крові після доз 400 мг та 800 мг ацикловіру, що вводились кожні чотири години, становили 5,3 мкмоль (1,2 мкг/мл) відповідно. 8 мкмоль (1,8 мкг/мл). Відповідні мінімальні рівні в плазмі крові становили 2,7 мкмоль (0,6 мкг/мл) відповідно. 4 мкмоль (0,9 мкг/мл).
У дорослих середні максимальні стаціонарні концентрації у плазмі крові (C SS max) після погодинної інфузії становили 2,5 мг/кг, 5 мг/кг та 10 мг/кг відповідно 22,7 мкмоль (5,1 мкг/мл), 43,6 мкмоль (9,8 мкг)/мл), 92 мкмоль (20,7 мкг/мл). Відповідні мінімальні рівні (C SS хв) через сім годин становили 2,2 мкмоль (0,5 мкг/мл), 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл), 10,2 мкмоль (2,3 мкг/мл). У дітей старше року спостерігались подібні середні максимальні рівні (C SS max) та мінімальні рівні (C SS min), коли дозу 250 мг/м 2 замінювали дозою 5 мг/кг та 500 мг/м 2 дозу замінювали дозою 10 мг/м 2 мг/кг.
У новонароджених (віком від 0 до 3 місяців), які отримували 10 мг/кг при одногодинній інфузії кожні 8 годин, спостерігали макс. СС 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл) та СС хв 10,1 мкмоль ( 2,3 мкг/мл). В окремій групі новонароджених, які отримували 15 мг/кг кожні 8 годин, збільшення було приблизно пропорційним дозі, з Cmax 83,5 мкмоль (18,8 мкг/мл) і Cmin 14,1 мкмоль (3,2 мкг/мл).
Рівні ацикловіру в спинномозковій рідині відповідають приблизно 50% відповідних рівнів у плазмі крові. Ацикловір слабо зв'язується з білками плазми (9-33%), тому взаємодії лікарських засобів у місці зв'язування не очікуються. Обсяг розподілу ацикловіру різний. Препарат широко знаходиться в навколоплідних водах та шлуночковій рідині. Він перетинає плацентарну мембрану і досягає значного рівня в нирках, мозку, спинному мозку, м’язах, селезінці, матці, вагінальному слизі, легенях, печінці та серцевому м’язі.
10-15% введеної дози виявляється в сечі у вигляді 9-карбоксиметоксиметилгуаніну, єдиного основного метаболіту. Коли ацикловір вводять через годину після прийому 1 грама пробенециду, кінцевий період напіввиведення збільшується на 18%, а площа під кривою плазмової концентрації - на 40%.
Період напіввиведення вихідної сполуки становить 2,5-3,3 год і сильно залежить від функції нирок. Препарат виводиться переважно у незміненому вигляді через нирки шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. У новонароджених (віком від 0 до 3 місяців), які отримували 10 мг/кг у вигляді одногодинної інфузії кожні 8 годин, кінцевий період напіввиведення з плазми крові у цих пацієнтів становив 3,8 години.
Для інших шляхів елімінації 60% рівнів препарату в плазмі крові виводиться через 6 годин після гемодіалізу. Він також виділяється з грудним молоком.
Спеціальні групи пацієнтів
У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю середній термін напіввиведення становив 19,5 години. Середній період напіввиведення ацикловіру під час гемодіалізу становив 5,7 години. Рівень ацикловіру в плазмі крові зменшився приблизно на 60% під час діалізу.
У пацієнтів похилого віку загальний кліренс зменшується із збільшенням віку одночасно із зменшенням кліренсу креатиніну, хоча спостерігається лише незначна зміна кінцевого періоду напіввиведення із плазми.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Дослідження гострої токсичності
Дослідження токсичності одноразового введення показали, що ацикловір має низьку гостру токсичність незалежно від шляху введення. У мишей та щурів повідомляється про рівень LD50 після перорального прийому препарату, що перевищує 10 г/кг. 20 г/кг. Рівні LD50, які контролювали після внутрішньовенного введення препарату, становили 405 мг/кг у мишей та> 600 мг/кг у щурів. При внутрішньочеревному введенні рівні ацикловіру LD у мишей становили 999-1454 мг/кг, а у щурів - 1210-1305 мг/кг.
Дослідження токсичності повторних доз проводили на щурах у дозах від 5 до 80 мг/кг/день протягом трьох тижнів. Внутрішньовенні дози вище 20 мг/кг призводили до обструктивної нефропатії та ниркової недостатності. Ця умова пояснюється утворенням нерозчинних кристалів і випаданням опадів у нижньому нефроні. Однак собаки переносили внутрішньовенні дози 25 мг/кг двічі на день і виявляли легку, оборотну токсичність, що полягала у збільшенні споживання води та виведенні сечі разом із зменшенням ваги. Подібний механізм осадження кристалів відповідає за ці висновки. Більш високі дози (наприклад, 50 і 100 мг/кг двічі на день) були летальними з однаковим патологічним механізмом, що впливає на кістковий мозок, шлунково-кишковий епітелій та лімфатичні тканини.
Дослідження хронічної токсичності
Проведено 52-тижневе дослідження на мисливських собаках із дозами ацикловіру 15, 45 та 150 мг/кг/добу, що вводились у трьох одноразових, рівномірно розташованих оральних дозах. Однак дослідження було припинено через тиждень і продовжувалось у менших дозах через повідомлення про непереносимість ліків. Хоча протягом решти 50 тижнів дослідження токсичних ефектів не спостерігалось, тварини 60 мг/кг демонстрували втрату нігтів та виразку лапи. Хоча регенерація нігтів та загоєння виразки відбулися пізніше, це вважалося токсичним ефектом у високих дозах. Нічого подібного не спостерігалося у тварин, які отримували менші дози ацикловіру. Жодних інших пошкоджень та/або пошкоджень тканин не зафіксовано.
Тільки при дозах ацикловіру, які значно перевищували рекомендовані терапевтичні значення, повідомлялося переважно про оборотні несприятливі ефекти на сперматогенез, пов’язані із загальною токсичністю, у щурів та собак. Дослідження двох поколінь на мишах не показали жодного впливу ацикловіру на фертильність.
Можливі токсичні ефекти ацикловіру на репродукцію мишей оцінювали у двох послідовних поколіннях. Самцям давали одноразові пероральні дози 50, 150 та 450 мг/кг протягом 64 днів до спарювання, тоді як самкам давали ті самі дози за 15 днів до спарювання та продовжували під час вагітності та лактації. Відстежували та реєстрували показники зачаття, ефективність імплантації, кількість та стан імплантатів, а також вагу та розвиток плода. Також вивчалася поведінка щенят у період лактації та відлучення. Спостерігалося спаровування та репродуктивна здатність, а також отримане потомство. Випадків збитків не зафіксовано.
Щурам та кроликам вводили 6 мг/кг, 12,5 мг/кг та 25 мг/кг ацикловіру двічі на день шляхом підшкірної ін’єкції з 6 по 15 день (щури) та до 18 дня (кролики) вагітності. У тканинах плода були виявлені значні концентрації препарату, що свідчить про здатність препарату проникати через плацентарний бар’єр. Всебічна оцінка тканин матері та плода не виявила токсичності та тератогенності для плодів у жодного виду. Однак шлях введення у цьому дослідженні не є звичайним терапевтичним шляхом введення.
У звичайних дозах ацикловіру не спостерігалося перетворення генів дріжджів. Повідомлялося про порушення хромосом після введення надзвичайно високих доз препарату in vitro, але не в in vivo тестах на мутагенність із застосуванням доз, як у клінічній практиці.
Пероральні дози 50, 150 та 450 мг/кг/день ацикловіру вводили щурам та мишам обох статей до тих пір, поки у кожній досліджуваній групі не було досягнуто 20% виживання. Відповідно, лікування тривало від 110 до 126 тижнів. Жоден із видів не розвинув пухлини в результаті тривалого введення ліків.