Додаток No 1 до повідомлення про зміну, ev. номер: 2019/00197-Z1B, 2019/02164-Z1B, 2020/00062-Z1B
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 15 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину).
Кожна таблетка містить 137,16 мг моногідрату лактози.
Кожна таблетка містить 30 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину).
Кожна таблетка містить 274,32 мг лактози моногідрату.
Кожна таблетка містить хіноліновий жовтий, алюмінієвий озеро (Е 104).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Круглі, двоопуклі, жовтуваті таблетки, діаметром 8 мм, з тисненням «15» на одному боці та «15» на іншому.
Круглі, двоопуклі, жовтуваті таблетки, діаметром 10 мм, з тисненням на одному боці «30».
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Лікування гіперхолестеринемії
Дорослі, підлітки та діти віком від 6 років із первинною гіперхолестеринемією (тип IIa, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію) або змішаною дисліпідемією (тип IIb) як доповнення до дієти у випадках дієтичної реакції та іншого нефармакологічного лікування (наприклад, фізична активність), втрата ваги) недостатня.
Дорослі, підлітки та діти віком від 6 років з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповненням до дієти та іншої гіполіпідемічної терапії (наприклад, аферез ЛПНЩ) або коли ці методи лікування не підходять.
Профілактика серцево-судинних подій
Профілактика серйозних серцево-судинних подій у пацієнтів з високим ризиком першої серцево-судинної події (див. Розділ 5.1), крім коригування інших факторів ризику.
4.2 Дозування та спосіб введення
Перед початком лікування пацієнту необхідно призначити стандартну дієту, що знижує рівень холестерину, якої слід дотримуватися протягом усього лікування. Дозування слід індивідуалізувати відповідно до мети лікування та реакції пацієнта відповідно до чинних рекомендацій.
ZAHRON можна приймати в будь-який час доби з їжею або без їжі.
Додаткові дози цього препарату доступні для доз, які не можуть бути доставлені з цими силами.
Лікування гіперхолестеринемії
Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально один раз на день у пацієнтів, які раніше не приймали статини, або у пацієнтів, які перейшли з іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази на розувастатин. При визначенні початкової дози слід враховувати рівень холестерину у пацієнта, серцево-судинний ризик, а також можливий ризик побічних ефектів (див. Нижче). За необхідності дозу можна регулювати до наступного рівня дози через 4 тижні прийому (див. Розділ 5.1).
Через збільшення частоти побічних реакцій у 40 мг порівняно з меншими дозами (див. Розділ 4.8), остаточне титрування до максимальної дози 40 мг слід розглядати лише після подальшого 4-тижневого періоду лікування, лише у пацієнтів з важкою гіперхолестеринемією. та з високим серцево-судинним ризиком (особливо у пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією), які не досягли терапевтичної мети у дозі 20 мг і які будуть перебувати під постійним наглядом лікаря (див. розділ 4.4). Рекомендується спостерігати за пацієнтом, який починає приймати дозу 40 мг, лікарем.
Профілактика серцево-судинних подій
У дослідженні, спрямованому на зменшення ризику серцево-судинних подій, вводили дозу 20 мг на день (див. Розділ 5.1).
Педіатричне населення
Застосування у педіатричній популяції має визначати лише фахівець.
Педіатричне населення у віці 6-17 років (стадія Таннера 5xULN), підтверджувальний тест слід проводити протягом 5-7 днів. Якщо повторний тест підтверджує CK> 5xULN, лікування не слід починати.
Перед лікуванням
ZAHRON, як і інші інгібітори HMG-CoA редуктази, слід призначати з обережністю пацієнтам із наступними схильними факторами до міопатії/рабдоміолізу:
- ураження нирок
- гіпотиреоз
- особиста або сімейна історія спадкових м’язових розладів
- попередня історія м’язової токсичності після прийому інших інгібіторів HMG-CoA-редуктази або фібратів
- надмірне вживання алкоголю
- вік понад 70 років
- Обставини, при яких може спостерігатися підвищений рівень плазми (див. Розділи 4.2, 4.5 та 5.2)
- одночасне вживання фібратів.
У цих пацієнтів слід оцінити ризик лікування з урахуванням потенційної переваги лікування та рекомендується клінічний моніторинг. Якщо базовий рівень КК значно підвищений (> 5xULN), лікування не слід починати.
Під час лікування
Пацієнтів слід попросити негайно повідомити про незрозумілий біль у м’язах, м’язову слабкість або м’язові судоми, особливо якщо вони пов’язані із загальним нездужанням або лихоманкою. У цих пацієнтів слід контролювати рівень креатинкінази. Якщо спостерігається помітне підвищення рівня креатинкінази (> 5xULN), або якщо м’язові симптоми виражені серйозно і викликають труднощі протягом дня (навіть якщо значення CK ≤ 5xULN), лікування слід припинити. Якщо симптоми зникають і рівень КК нормалізується, тоді може бути розглянуто можливість повторного введення ZAHRON або альтернативного інгібітора HMG-CoA-редуктази у найнижчій дозі та ретельний нагляд за пацієнтом. Регулярний моніторинг рівня КК у безсимптомних пацієнтів не потрібен.
У клінічних випробуваннях у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин одночасно з іншими методами лікування, не спостерігалося посилення ефекту скелетних м'язів. Однак підвищена частота розвитку міозиту та міопатії спостерігалася у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту, азольні протигрибкові засоби, інгібітори протеази та макролідні антибіотики.
Гемфіброзил збільшує ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами HMG-CoA-редуктази. Тому комбінація ЗАХРОНУ та гемфіброзилу не рекомендується. Переваги подальшого регулювання рівня ліпідів при одночасному застосуванні ZAHRON з фібратами або ніацином повинні перевищувати потенційні ризики таких комбінацій. Одночасне застосування розувастатину 30 мг та 40 мг з фібратами протипоказане (див. Розділ 4.5 та розділ 4.8).
ZAHRON не можна застосовувати одночасно із системними формами фузидової кислоти або протягом 7 днів після закінчення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, де системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на час лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які приймали фузидову кислоту та статини в комбінації (див. Розділ 4.5). Пацієнтам слід доручити негайно звернутися за медичною допомогою, якщо у них з’являються ознаки м’язової слабкості, болю або болю.
Лікування статинами можна відновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових обставинах, якщо потрібно тривале системне введення фузидової кислоти, напр. для лікування серйозних інфекцій необхідність одночасного прийому ZAHRON та фузидової кислоти повинна розглядатися лише в кожному конкретному випадку та під суворим наглядом лікаря.
ZAHRON не слід застосовувати пацієнтам з гострим важким захворюванням, що наводить на думку про міопатію або схильне до ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, сепсис, гіпотонія, важка хірургічна операція, травма, серйозні метаболічні, ендокринні та електролітні порушення; або неконтрольовані напади).
Вплив на печінку
Як і у випадку з іншими інгібіторами HMG-CoA-редуктази, слід дотримуватися обережності при призначенні ZAHRON пацієнтам, які вживають надмірну кількість алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Рекомендується проводити тести функції печінки до і через 3 місяці після початку лікування. Лікування слід припинити або зменшити дозу, якщо сироваткові трансамінази в 3 рази перевищують верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні печінкові побічні явища (особливо підвищений рівень печінкових трансаміназ) вища в період постмаркетингового лікування.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому основне захворювання слід лікувати до початку терапії ZAHRON.
Перегони
Фармакокінетичні дослідження показали збільшення експозиції у пацієнтів азіатського походження порівняно з кавказцями та кавказька раса (див. розділи 4.2, 4.3 та 5.2).
Інгібітори протеази
Підвищений системний вплив розувастатину спостерігався у пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин із різними інгібіторами протеази у комбінації з ритонавіром. Слід враховувати переваги зниження ліпідів захіроном у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, а також можливість підвищення концентрації розувастатину в плазмі на початку лікування та титрування дози ZAHRON у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування з деякими інгібіторами протеази не рекомендується, поки не буде відрегульована доза ZAHRON (див. Розділи 4.2 та 4.5).
Інтерстиціальна хвороба легенів
Повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів при застосуванні деяких статинів, особливо під час тривалого лікування (див. Розділ 4.8). Прояви включають задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (втома, втрата ваги та лихоманка). Якщо у пацієнта є підозра на розвиток інтерстиціального захворювання легенів, терапію статинами слід припинити.
Цукровий діабет
Деякі дані свідчать про те, що статини викликають підвищення рівня глюкози в крові, а у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету може спричинити гіперглікемію, що вимагає відповідного лікування. Однак цей ризик не повинен бути причиною для припинення терапії статинами, оскільки користь від зменшення ризику судинних захворювань через вживання статинів більша.
За пацієнтами групи ризику (глюкоза натще 5,6 - 6,9 ммоль/л, ІМТ> 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, високий кров'яний тиск) слід контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних рекомендацій.
Дослідження JUPITER показало, що загальна поширеність діабету у пацієнтів, які приймали розувастатин, становила 2,8%, у пацієнтів, які приймали плацебо, 2,3%, переважно у пацієнтів з глюкозою натще 5,6 - 6,9 ммоль/л.
Педіатричне населення
Оцінка лінійного зростання (зросту), ваги, індексу маси тіла (ІМТ) та вторинних ознак статевого дозрівання згідно з Таннером обмежується дворічним періодом у педіатричних пацієнтів віком від 6 до 17 років, які приймають розувастатин. Після двох років лікування у дослідженні не спостерігалось впливу на ріст, вагу, ІМТ чи статеве дозрівання (див. Розділ 5.1).
У клінічних випробуваннях у дітей та підлітків, які отримували розувастатин протягом 52 тижнів, підвищений CK> 10-кратний показник норми верхньої норми та м’язові симптоми спостерігались частіше після фізичних навантажень або збільшення фізичної активності порівняно з тими, що спостерігались у клінічних дослідженнях для дорослих (див. Розділ 4.8).
Допоміжні речовини
Цей препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Цей лікарський засіб містить хіноліновий жовтий алюмінієвий озеро (E 104).
Може спричинити алергічну реакцію.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Вплив супутніх ліків на розувастатин
Інгібітори транспортного білка: Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи печінковий транспортер OATP1B1 та транспортер ефлюксу BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, які інгібують ці транспортні білки, може призвести до збільшення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику розвитку міопатії (див. Розділи 4.2, 4.4 та 4.5, таблиця 1).
Циклоспорин: Під час одночасного прийому розувастатину та циклоспорину спостерігалось, що значення AUC розувастатину були в середньому в 7 разів вищими порівняно з рівнями, що спостерігались у здорових добровольців (див. Таблицю 1). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно приймають циклоспорин (див. Розділ 4.3).
Одночасне застосування не впливало на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.
Інгібітори протеази: Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшити експозицію розувастатину (див. Таблицю 1). Наприклад, одночасне введення 10 мг розувастатину та комбінованого препарату, що складається з двох інгібіторів протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру) здоровим добровольцям у фармакокінетичному дослідженні було пов’язане із збільшенням розувастатину приблизно в 3 рази та в 7 разів AUC та Cmax відповідно. Одночасне застосування ZAHRON та деяких комбінацій інгібіторів протеази може бути розглянуто після ретельного розгляду корекції дози ZAHRON на основі очікуваного збільшення експозиції розувастатину (див. Розділи 4.2 та 4.4 та 4.5, таблиця 1).
Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призвело до 2-кратного збільшення Cmax та AUC розувастатину (див. Розділ 4.4).
На підставі даних конкретних досліджень взаємодії не передбачається фармакокінетично значущих взаємодій з фенофібратом, однак можуть виникати фармакодинамічні взаємодії. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) при зниженні ліпідних доз (≥ 1 г/добу) збільшують ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами HMG-CoA-редуктази - імовірно, тому, що вони можуть викликати міопатію при самостійному введенні. Одночасне застосування дози 40 мг з фібратами протипоказане (див. Розділи 4.3 та 4.4). Цим пацієнтам також слід розпочинати лікування з 5 мг.
Езетиміб: Одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та езетимібу у дозі 10 мг у пацієнтів із гіперхолестеринемією призвело до 1,2-кратного збільшення AUC розувастатину (таблиця 1). Однак не можна виключати фармакодинамічні взаємодії розувастатину та езетимібу з точки зору побічних ефектів (див. Розділ 4.4).
Антациди: Одночасне застосування розувастатину та антацидної суспензії, що містить гідроксид алюмінію та магнію, призвело до зменшення концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50%. Однак цей ефект пом'якшився, коли антацид вводили через 2 години після розувастатину. Клінічне значення цієї взаємодії не досліджено.
Еритроміцин: Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призвело до зниження AUC на 20% та зниження Cmax розувастатину на 30%. Ця взаємодія може бути зумовлена збільшенням перистальтики кишечника, індукованої еритроміцином.
Ферменти цитохрому P450: Результати тестів in vitro та in vivo показали, що розувастатин не є інгібітором або індуктором ізоферментів цитохрому P450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому лікарських взаємодій, пов’язаних із метаболізмом, опосередкованим цитохромом Р450, не передбачається. Клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4) не спостерігалось.
Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. Також таблицю 1):
Якщо необхідно приймати розувастатин одночасно з іншими лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують експозицію розувастатину, дозу розувастатину слід коригувати.
Якщо очікуване збільшення експозиції (AUC) вдвічі або більше, слід розпочинати дозу розувастатину в дозі 5 мг щодня. Максимальна добова доза розувастатину повинна бути відрегульована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала дози 40 мг розувастатину на день без взаємодії з лікарськими засобами, наприклад, доза розувастатину у дозі 20 мг із гемфіброзилом (збільшення в 1,9 рази) та доза 10 мг розувастатину з атазанавіром/ритоном. (збільшення у 3,1 рази).
Таблиця 1. Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на вплив розувастатину (AUC; у порядку зменшення розміру) з опублікованих клінічних досліджень
Схема дозування взаємодіючих препаратів
Схема дозування розувастатину
Зміни AUC розувастатину *
циклоспорин 75 мг два рази на день до 200 мг два рази на день, 6 місяців