твердий

ДОДАТОК № 2 ДО РІШЕННЯ ПРО РОЗШИРЕННЯ МАРКЕТИНГУ, EV. Ні. 1952/2002

Короткий опис характеристик продукту

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Zerit 40 мг тверді капсули

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД ЛІКОВОГО ПРОДУКТА

Кожна тверда капсула містить 40 мг ставудину.
Щодо допоміжних речовин, див. Розділ 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Тверді капсули.
Тверда капсула темно-оранжевого кольору, непрозора і з написом "BMS" над кодом BMS "1967" з одного боку та "40" з іншого.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Zerit показаний у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів.

4.2 Дозування та спосіб введення

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Щоб добре засвоїтися, Zerit слід приймати натщесерце (наприклад, принаймні за 1 годину до їжі). Якщо це неможливо, його можна приймати під час легкої їжі. Zerit також можна приймати, обережно відкривши капсулу і змішуючи вміст з їжею.

Діти віком до 3 місяців: див. Короткий опис характеристик препарату для порошку для перорального розчину.

Літні люди: Zerit спеціально не вивчався у пацієнтів старше 65 років.

Периферична нейропатія: якщо наявні симптоми периферичної нейропатії (як правило, вони характеризуються постійним онімінням, поколюванням або болем в ногах та/або руках) (див. Розділ 4.4), слід розглянути питання про перехід пацієнта на інший альтернативний терапевтичний режим. У рідкісних випадках після усунення симптомів лікування Zerit можна продовжувати у дозі, що відповідає 50% від попередньої дози.

Печінкові розлади: початкова корекція дози не потрібна.

Хоча виведення із сечею є основним шляхом елімінації ставудину у педіатричних пацієнтів, кліренс ставудину у педіатричних пацієнтів може змінюватися залежно від ниркової недостатності. Незважаючи на те, що доступних лише недостатньо даних, щоб рекомендувати коригування дози Zerit у цій популяції, слід враховувати зменшення дози та/або збільшення інтервалу дози пропорційно дорослим.

Підвищена чутливість до ставудину або будь-якої з допоміжних речовин. (див. розділ 6.1).

4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання

Периферична нейропатія: пацієнти з периферичною нейропатією в анамнезі мають підвищений ризик розвитку нейропатії. Якщо потрібно застосовувати Zerit, необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта. Симптоми периферичної нейропатії характеризуються постійним онімінням, поколюванням або болем в ногах та/або руках).

Панкреатит: у пацієнтів з панкреатитом в анамнезі захворюваність становила приблизно 5% при застосуванні Zerit порівняно з приблизно 2% у пацієнтів без такої історії. Пацієнти з високим ризиком панкреатиту або ті, хто отримує ліки, що підвищують ризик панкреатиту, повинні спостерігатися на предмет розвитку симптомів захворювання.

Порушення функції печінки: повідомлялося про гепатит або печінкову недостатність, у деяких випадках із летальним наслідком. Безпека та ефективність Zerit не встановлені у пацієнтів зі значним порушенням функції печінки. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку печінки із серйозними та потенційно летальними наслідками
побічні ефекти. У разі супутньої противірусної терапії гепатиту В або С, будь ласка, зверніться до відповідної інформації про ці лікарські засоби.

Пацієнти з уже наявними ураженнями печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту функціональних порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, тому їх слід ретельно контролювати. У разі погіршення захворювання у цих пацієнтів слід розглянути можливість переривання або припинення терапії.

Якщо трансамінази значно зростають (АЛТ/АСТ> у 5 разів вище верхньої межі норми верхньої норми), слід розглянути питання про подальше введення Зериту та інших гепатотоксичних препаратів.

Ліподистрофія та порушення метаболізму: комбінована антиретровірусна терапія пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Наразі довгострокові наслідки цього ефекту невідомі. Знання про їх механізм неповне. Взаємозв'язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази та ліпоатрофією та НІЗТ є гіпотетичним. Підвищений ризик розвитку ліподистрофії пов’язаний з окремими факторами, такими як старший вік, з факторами, пов’язаними з наркотиками, такими як більша тривалість антиретровірусної терапії, пов’язана з порушенням обміну речовин. Клінічне випробування включало б обстеження на наявність фізичних ознак перерозподілу жиру. Слід враховувати вміст ліпідів у сироватці крові та рівень цукру в крові натще. У цьому випадку порушення ліпідного обміну можна вважати клінічно очікуваними (див. Розділ 4.8).

Літні люди: Zerit спеціально не вивчався у пацієнтів старше 65 років.

Непереносимість лактози: тверді капсули містять лактозу (120 мг). Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

Діти віком до 3 місяців: дані про безпеку доступні в клінічних випробуваннях з лікуванням, яке триває до 6 тижнів у 179 новонароджених та дітей 1/10); нормальний (> 1/100, 1/1000, 1/10 000, 5 х ULN) у 3%, AST (> 5 x ULN) у 3%, ліпаза (? 2,1 ULN) у 3% пацієнтів у групі Zerit. Нейтропенія (112 фл виявлено у 30% пацієнтів, які отримували Zerit з негайним вивільненням).

Підлітки, діти та немовлята: Побічні реакції та серйозні порушення лабораторних досліджень у педіатричних пацієнтів від народження до підліткового віку були подібними за типом та частотою до тих, що спостерігались у дорослих. Однак важкі периферичні невропатії виникали рідше. Ці дослідження включають ACTG 240, коли 105 педіатричних пацієнтів у віці від 3 місяців до 6 років приймали Zerit у дозі 2 мг/кг/добу з медіаною 6,4 місяців та контрольоване клінічне дослідження, що включало 185 новонароджених, які приймали Zerit по 2 mg/kg/добу. день самостійно або в комбінації з диданозином та нелфінавіром від народження протягом 4 тижнів.

У дослідженні AI455 094 (див. Також розділ 4.6) період спостереження за безпекою був обмежений шістьма місяцями, що може бути недостатнім для оцінки довгострокових даних про неврологічні побічні явища та мітохондріальну токсичність. Лабораторні відхилення 3 ступеня у 91 немовлят, які отримували ставудин, включали низький рівень нейтрофілів у 7%, гемоглобін у 1%, підвищення рівня АЛТ у 1% та відсутність відхилень ліпази. Дані сироваткового лактату не реєстрували. Істотних відмінностей у частоті побічних явищ між групами лікування не було. Відмічено збільшення дитячої смертності у групі, яка отримувала ставудин + диданозин (10%), порівняно з групами, що отримували ставудин (2%), диданозин (3%) або зидовудин (6%), і більша частота мертвонародження у ставудину + група диданозину.

У постмаркетинговому періоді спонтанно повідомлялося про такі випадки (підсумок захворюваності базується на приблизній оцінці впливу пацієнта):

Порушення крові та лімфатичної системи: дуже рідко: тромбоцитопенія

Порушення обміну речовин та харчування: рідко: лактоацидоз

Гепатобіліарні розлади: дуже рідко: стеатоз печінки, гепатит та печінкова недостатність

Порушення нервової системи: дуже рідко: рухова слабкість (найчастіше повідомляється у зв'язку із симптоматичною гіперлактацидемією або синдромом лактоацидозу)

Мітохондріальна дисфункція: огляд постмаркетингових даних про безпеку вказує на те, що побічні реакції, що вказують на дисфункцію мітохондрій, були зареєстровані у новонароджених та немовлят, які застосовували один або кілька аналогів нуклеозидів. ВІЛ-статус для новонароджених та немовлят? Через 3 місяці він був негативним, для немовлят старшого віку був близьким до позитивного. Профіль побічних ефектів для новонароджених та немовлят? Через 3 місяці він показав підвищення рівня лактату, нейтропенію, анемію, тромбоцитопенію, збільшення печінкових трансаміназ та підвищення рівня ліпідів, включаючи гіпертригліцеридемію. Кількість повідомлень у немовлят старшого віку була дуже низькою, тому важко визначити профіль для цієї вибірки пацієнтів.

Досвід дорослих, які отримували дозу, що перевищувала рекомендовану добову дозу, не виявив гострих токсичних ефектів. Периферична нейропатія та порушення функції печінки можуть виникнути як ускладнення хронічного передозування. Середній кліренс ставудину під час гемодіалізу становить 120 мл/хв. Невідомо, як це можна використовувати для повного виведення у разі передозування. Невідомо, чи може ставудин діалізуватися перитонеальним діалізом.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: інгібітор нуклеозидної зворотної транскриптази
Код ATC: J05AF04.

Ставудин - аналог тимідину, противірусний засіб in vitro проти ВІЛ у клітинах людини. Він фосфорилюється клітинними кіназами до ставудин-трифосфату, який інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ шляхом конкуренції з природним субстратом тимідин-трифосфатом. Він також інгібує вірусний синтез ДНК, викликаючи припинення ланцюга ДНК через відсутність 3´-гідроксильної групи, необхідної для подовження ДНК. Клітинна ДНК-полімераза? чи він також чутливий до інгібування ставудин трифосфатом, тоді як клітинна полімераза? та ß інгібуються у концентрації, яка в 4000 разів і в 40 разів перевищує необхідну для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ.
Лікування ставудином може впливати на мутацію, пов’язану з резистентністю до зидовудину. Ізоляти, що містять ці мутації, залишаються чутливими до ставудину. Клінічне значення цих висновків невідоме.
На активність ставудину впливають мультирезистентні мутації, такі як Q151 M. Повідомляється про більш ніж у 10 разів нижчу сприйнятливість до ставудину у деяких штамів із зниженою сприйнятливістю до зидовудину та ламівудину. Мутацій з високим ступенем специфічної стійкості до ставудину in vivo не виявлено.

Zerit з негайним вивільненням вивчали в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, наприклад диданозин, ламівудин, ритонавір, індинавір, саквінавір, ефавіренц та нелфінавір.
Два подвійних сліпих клінічних випробування потрійної антиретровірусної терапії показали подібну антиретровірусну ефективність до капсул пролонгованого вивільнення Zerit порівняно з капсулами Zerit з негайним вивільненням, кожна в комбінації з ламівудином та ефавіренцом.

Дослідження AI455 099 тривало 48 тижнів і являло собою рандомізоване подвійне сліпе порівняльне дослідження, яке порівнювало капсули пролонгованого вивільнення Zerit (100 мг один раз на день) із Zerit (40 мг двічі на день) у поєднанні з ламівудином (150 мг двічі на день). ефавіренц (600 мг один раз на день) у 783 раніше нелікованих пацієнтів із середнім числом клітин CD4 277 клітин/мм3 (від 61 до 1215 клітин/мм3) і середньою концентрацією РНК ВІЛ-1 у плазмі 4,80 log10 копій/мл (від 2,6 - 5,9 log10 копій/мл). Пацієнтами були переважно чоловіки (69%) з переважанням некавказців (58%) із середнім віком 33 роки (від 18 до 69 років).

Дослідження AI455 096 тривало 48 тижнів, було рандомізованим, подвійним сліпим, порівняльним дослідженням, що порівнювало ефективність та переносимість капсул пролонгованого вивільнення Zerit (100 мг один раз на день) із Zerit (40 мг двічі на день) у поєднанні з ламівудином (150 мг) . мг двічі на день) плюс ефавіренц (600 мг один раз на день) у 150 раніше нелікованих пацієнтів із середнім рівнем клітин CD4 285 клітин/мм3 (діапазон від 63 до 962 клітин/мм3) і середньою плазмою РНК ВІЛ-1 4,65 log10 копій/мл (діапазон від 2,3 до 5,9 log10 копій/мл). Переважно чоловіки (75%), білі (70%) із середнім віком 34 роки (від 20 до 69 років).