Тиболон - це синтетична молекула, отримана з основного ядра цикло-пентан-пергідро-фенантрену, структура якого пов’язана з гестагеном норетинодрелом. Тиболон використовується як гормональна терапія в постменопаузі (НТ). Хоча тиболон був розроблений спеціально для лікування остеопорозу, його клінічна ефективність швидко призвела до його схвалення для лікування симптомів менопаузи. Завдяки своєму метаболізму тиболон може здійснювати різні гормональні дії в різних місцях.
Механізм дії: тиболон та його метаболіти варіативно взаємодіють та посилюють рецептори естрогену, прогестерону та андрогену. Крім того, не всі тканини-мішені тиболону мають однакову ферментативну доступність для свого метаболізму. Наприклад, ізомер D 4 рясний в ендометрії, отже, його переважна гестагенна дія в цьому органі. Завдяки цим властивостям тиболон називають селективним регулятором естрогенної активності тканин (STEAR).
Після перорального прийому тиболон швидко метаболізується до трьох сполук, які сприяють фармакологічним ефектам тиболону. Два з цих метаболітів (метаболіти 3-aOH та 3-ßOH) мають переважно естрогенну активність, а третій метаболіт (ізомер тиболону D 4) та вихідна сполука мають переважно прогестагенну та андрогенну активність.
Тиболон діє, компенсуючи втрату продукції естрогену у жінок в постменопаузі та полегшуючи симптоми менопаузи. Тиболон запобігає втраті кісткової маси після менопаузи або оофоректомії, а тиболон має кілька специфічних для тканини ефектів. Він надає естрогенну дію на піхву, на кістки та на центри терморегуляції мозку (припливи). "In vitro" тиболон інгібує фермент сульфатази в культивованих клітинах раку молочної залози, тим самим знижуючи рівень активних естрогенів, що виробляються в цих клітинах. Через місцеве перетворення в ізомер D 4, знахідки в ендометрії були в основному атрофічними або в деяких випадках настільки слабко проліферативними, що їх самих можна вважати нормальними станами ендометрію. Тому, якщо трапляється вагінальна кровотеча, це, як правило, результат атрофічного ендометрію.
Тиболон також має андрогенну дію на певні метаболічні та гематологічні параметри, такі як зниження рівня холестерину в плазмі, пов’язане з ліпопротеїнами високої щільності та тригліцеридами, і може збільшити фібринолітичну активність крові.
Тиболон покращує сухість та атрофію піхви. Є дані, що тиболон впливає на настрій та лібідо.
Фармакокінетика: Після перорального прийому тиболон швидко та широко всмоктується. Однак через швидкий метаболізм рівні тиболону в плазмі дуже низькі. Пікові концентрації тиболону в плазмі становлять 1,37 нг/мл та 1,72 нг/мл після одноразової та багаторазової доз, відповідно, досягаючи приблизно однієї години. Рівні D 4-ізомеру тиболону в плазмі також дуже низькі, іноді нижче межі виявлення. Пікові рівні метаболітів 3a-OH та 3ß-OH у плазмі крові вищі, але накопичення не відбувається.
Виведення тиболону відбувається переважно у формі сульфатованих кон’югатів. Частина введеного з'єднання виводиться із сечею, але більша частина виводиться з калом. Споживання їжі не має значного впливу на ступінь засвоєння.
Фармакокінетичні параметри тиболону та його метаболітів не залежать від функції нирок.
Токсичність: Дослідження на тваринах показали, що лікування тиболоном спричиняє подібні наслідки для інших статевих гормонів. У довгострокових дослідженнях канцерогенності гризунів пероральний тиболон був пов'язаний з розвитком ряду пухлин, включаючи аденоми гіпофіза, карциноми та фіброаденоми молочної залози, аденоми печінки, карциному матки, стромальні поліпи та саркому строми та карциноми сечового міхура та яєчка.
Тиболон не показав жодних доказів генотоксичності в тестах на генетичні мутації, хромосомні пошкодження та пошкодження ДНК.
ПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Лікування симптомів природного або хірургічного клімаксу у жінок в менопаузі.
Жінкам старше 60 років слід приймати тиболон лише тоді, коли вони не переносять або протипоказані іншим препаратам, дозволеним для лікування симптомів дефіциту естрогену.
- Дорослі: Рекомендована доза становить 2,5 мг 1 раз на день.
Профілактика втрати мінеральної щільності кісток після менопаузи:
- Дорослі: рекомендована доза становить 2,5 мг 1 раз на день
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Тиболон протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до препарату або до будь-якого з компонентів його рецептури. Він також протипоказаний пацієнтам з анамнезом або підозрою на рак молочної залози, естрогензалежні злоякісні пухлини (рак ендометрія), недіагностовані вагінальні кровотечі, активний тромбоз глибоких вен або тромбоемболічні розлади, нелікована гіперплазія ендометрію, відомі тромбофільні аномалії; захворювання. артеріальна тромбоемболія (стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт або минуща ішемічна атака); гострі захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі та порфірія. Він також протипоказаний жінкам, які пережили ДТП або міні-інсульт.
Тиболон слід з обережністю застосовувати пацієнтам з астмою, захворюваннями нирок, захворюваннями печінки, судомами (епілепсією), жовчнокам’яною хворобою, високим кров’яним тиском, мігренню, діабетом, отосклерозом, системним червоним вовчаком (СЧВ), міомою в матці та ендометріозом Обережність також рекомендується пацієнтам з високим рівнем холестерину в крові (гіперхолестеринемія), жінкам із вагінальними кровотечами, жінкам із родичами, у яких були тромби, рак молочної залози або рак матки, а також пацієнтам із надмірною вагою., Або не дуже активні через серйозні операції, травми або хвороби.
Перш ніж розпочинати або відновлювати замісну гормональну терапію або тилолон, слід заповнити особисту та сімейну історію. Під час лікування рекомендується проводити фізичне обстеження (включаючи таз та молочні залози) з частотою та характером, адаптованим до особи жінки. Жінкам слід повідомити, що про зміни в грудях слід повідомляти своєму лікарю або медсестрі. Обстеження, включаючи відповідні засоби візуалізації (наприклад, мамографію), слід проводити відповідно до загальноприйнятої практики скринінгу відповідно до клінічних потреб кожного випадку.
Якщо є будь-яке з наведених нижче станів, які раніше мали місце та/або посилювались під час вагітності або попереднього гормонального лікування, слід ретельно спостерігати за пацієнтом. Слід мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або посилюватися під час лікування тиболоном, зокрема:
- Лейоміома (міома матки) або ендометріоз
- Фактори ризику тромбоемболічних розладів
- Фактори ризику естрогензалежних пухлин, наприклад, спадкування молочної залози 1 ступеня
Рак
- Гіпертонія
- Розлади печінки (наприклад, аденома печінки)
- Цукровий діабет із ураженням судин або без нього
- Холелітіаз
- Мігрень або (сильний) головний біль
- Системний червоний вовчак
- Гіперплазія ендометрію в анамнезі
- Епілепсія
- Астма
- Отосклероз
Лікування тиболоном слід припинити в наступних ситуаціях:
- Жовтяниця або порушення функції печінки
- Значне підвищення артеріального тиску
- Поява мігрені
Хоча дані клінічних випробувань суперечливі, спостережні дослідження показують, що жінки, яким призначають тиболон у звичайній клінічній практиці, мають підвищений ризик діагностувати рак ендометрія. У цих дослідженнях ризик зростає із часом лікування, але не виявляє значного збільшення протягом перших 2-3 років застосування. Тиболон збільшує товщину стінки ендометрія, виміряну трансвагінальним ультразвуком.
Протягом перших місяців лікування можуть виникнути несподівані кровотечі. Жінкам слід порекомендувати повідомляти про будь-яку кровотечу або кров’янисті виділення, якщо вони все ще спостерігаються через 6 місяців лікування, якщо вони починаються після цього часу або якщо вони продовжуються після припинення лікування. Слід направити жінку на гінекологічне обстеження, яке, ймовірно, включатиме біопсію ендометрію для виключення злоякісних новоутворень ендометрія.
Ризик гіперплазії ендометрія та карциноми зростає, коли естрогени вводяться самостійно протягом тривалого періоду. Додавання прогестину до естрогену при замісній гормональній терапії принаймні 12 днів на цикл у негістеректомізованих жінок значно знижує цей ризик.
Докази щодо раку молочної залози, асоційованого з тиболоном, є безрезультатними. Дослідження MWS (Million Women Study) виявило значне збільшення ризику раку молочної залози у зв'язку з використанням дози 2,5 мг тиболону. Цей ризик виявився протягом декількох років використання та зростає із часом лікування, повертаючись до вихідних значень протягом декількох років (максимум п'ять) після припинення лікування. Однак дослідження в GPRD (База даних загальної практики) не показало значного збільшення ризику. .
Тиболон класифікується до категорії D під час вагітності. Тиболон протипоказаний жінкам з репродуктивною здатністю, включаючи жінок у перименопаузальний період. Якщо вагітність настає під час прийому тиболону, лікування слід негайно припинити.
Дослідження на тваринах показали, що тиболон проникає через плаценту у кроликів і є тератогенним. Пероральне лікування щурів тиболоном протягом періоду органогенезу асоціювалося з мікрофтальмією плоду (доза = 0,7 мг/кг/добу). У кроликів спостерігали низку відхилень після перорального лікування тіболоном матері (доза = 0,7 мг/кг/добу), включаючи гідроцефалію, щілину піднебіння, пупкову грижу, згинання та недорозвинення кінцівок, двобічну мікрофтальмію та помутніння очей. Доказів тератогенної активності у мишей не спостерігалося. Системний вплив тиболону та його метаболітів у дослідженні на щурах був значно нижчим, ніж прогнозований вплив на людину.
Тиболон протипоказаний при грудному вигодовуванні.
Оскільки тиболон може посилити фібринолітичну активність крові, він може посилити дію
антикоагулянти. Цей ефект виявлено при застосуванні варфарину. Тому слід проявляти обережність
під час одночасного застосування тиболону та антикоагулянтів, особливо при розпочатті або припиненні одночасної терапії тиболоном.
Існує мало інформації про фармакокінетичні взаємодії тиболону з іншими препаратами. Було показано, що одночасне лікування тиболоном впливає на фармакокінетику мідазоламу, субстрату для ізоферменту Р450 3А4 з помірною активністю. Отже, тиболон може впливати на інші препарати, які є субстратами або індукторами CYP3A4, такі як барбітурати, карбамазепін, гідантоїни та рифампіпін, препарати, які можуть посилювати метаболізм тиболону і, таким чином, впливати на його терапевтичний ефект.
Звіробій (Hypericum perforatum) може індукувати метаболізм естрогенів та гестагенів через CYP3A4. Клінічно посилений метаболізм естрогенів і гестагенів може призвести до зниження ефекту та зміни профілю маткових кровотеч.
Індуковані тиболоном побічні реакції були отримані з результатів 21 клінічного плацебо-контрольованого дослідження, в якому 4079 жінок отримували терапевтичні дози (1,25 або 2,5 мг) тиболону та 3476 жінок, які отримували плацебо. Тривалість лікування у цих дослідженнях становила від 2 місяців до 4,5 років.
Побічні реакції, класифіковані за органами чи системами, та за частотою включають.
- Шлунково-кишкові розлади: часто: біль у животі (внизу живота)
- Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: ненормальний ріст волосся; Нечасто: вугрі
- Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози: Часті: виділення з піхви, потовщення стінок ендометрія, постменопаузальна кровотеча, болючість молочних залоз, свербіж у статевих органах, вагінальні дріжджові інфекції, вагінальна кровотеча, біль у тазу, дисплазія шийки матки та вульвовагініт; Нечасто: дискомфорт у грудях, грибкова інфекція, вагінальний мікоз, біль у сосках
- Інші: загальні: збільшення ваги; ненормальний мазок із шийки матки. Підвищення рівня тригліцеридів, зниження рівня холестерину ЛПВЩ, зниження толерантності до лактози, підвищення рівня печінкових ферментів.
Іноді повідомлялося про тромбоемболії, підвищення артеріального тиску, головні болі, запаморочення, депресію, набряки, збільшення ваги, нудоту, себорейний дерматит або гірсутизм.
Гостра токсичність тиболону у тварин дуже низька. Тому токсичних симптомів не можна очікувати, якщо одночасно приймати кілька таблеток. У випадках гострого передозування може розвинутися нудота, блювота та кровотеча.
Немає відомого специфічного антидоту. При необхідності може бути призначено симптоматичне лікування