табл 30х50 мг
Зміст короткого опису характеристик (SPC)
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Імакребін 100 мг
таблетки, вкриті плівковою оболонкою
ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг іматинібу (у вигляді метилата іматинібу).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Таблетки від темно-жовтого до коричнево-оранжевого кольору, овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 10,1 мм (± 5%) з лінією накреслення на одному боці та написом «100» з іншого боку. Таблетку можна розділити на дві рівні дози.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Імакребін призначений для лікування:
педіатричні пацієнти з вперше діагностованим хронічним мієлоцитарним лейкозом (ХМЛ) з позитивною (Ph +) хромосомою Філадельфія (bcr-abl), у яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як лікування першої лінії.
педіатричні пацієнти з Ph + ХМЛ у хронічній фазі після невдалого лікування інтерфероном альфа або в прискореній фазі.
дорослі та педіатричні пацієнти з Ph + ХМЛ у бластному кризі.
Вплив іматинібу на трансплантацію кісткового мозку не встановлено.
У дорослих та педіатричних пацієнтів ефективність іматинібу базується на загальних показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживання без прогресування ХМЛ. За винятком нещодавно діагностованої хронічної фази ХМЛ, немає контрольованих клінічних випробувань, які демонстрували б клінічну користь або тривале виживання при цих захворюваннях.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування слід розпочинати за потребою лікаря, який має досвід ведення пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями.
Таблетка 400 мг доступна для доз 400 мг і вище (див. Рекомендації щодо дозування нижче).
Призначену дозу вводять всередину з їжею та великою склянкою води, щоб мінімізувати ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Дози 400 мг або 600 мг слід вводити один раз на день, тоді як дози 800 мг слід вводити по 400 мг двічі на день, вранці та ввечері.
Для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, вкриті плівковою оболонкою, таблетки можна розпорошити у склянці мінеральної води або яблучного соку. Потрібну кількість таблеток додають до відповідного об'єму напою (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і змішують ложкою. Суспензію слід вводити негайно після повного розпаду таблетки (таблеток).
Дозування при ХМЛ у дорослих пацієнтів
Для дорослих пацієнтів із бластним кризом рекомендована доза Імакребіну становить 600 мг/добу. Бластний криз визначається вибухами в крові або кістковому мозку ≥ 30% або екстрамедулярним ураженням, відмінним від гепатоспленомегалії.
Тривалість лікування: Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.
Підвищення дози з 600 мг до максимум 800 мг (вводити по 400 мг двічі на день) у пацієнтів з бластним кризом може розглядатися, якщо не виникають важкі побічні реакції на лікарські засоби та виражена нейтропенія або тромбоцитопенія, не пов’язана з лейкемією, за таких обставин: неможливість досягти задовільної гематологічної відповіді принаймні через 3 місяці лікування; неможливість досягнення цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування; або зникнення раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо можливості збільшення частоти побічних реакцій при вищих дозах.
Дозування при ХМЛ у дітей
Дозування у дітей повинна визначатися площею поверхні тіла (мг/м 2). Рекомендована добова доза становить 340 мг/м 2 для дітей із хронічною ХМЛ та ХМЛ із хронічною фазою (загальна доза не повинна перевищувати 800 мг). Препарат можна вводити або один раз на день, або добову дозу можна розділити на два прийоми - одне вранці та одне ввечері. Наразі рекомендації щодо дозування ґрунтуються на невеликій кількості педіатричних пацієнтів (див. Розділи 5.1 та 5.2).
Немає досвіду лікування дітей віком до 2 років.
Збільшення дози з 340 мг/м 2 на добу до 570 мг/м 2 на добу (загальна доза 800 мг не повинна перевищувати) у дітей може бути розглянута, якщо не спостерігаються серйозні побічні реакції та важка нейтропенія або тромбоцитопенія, не пов’язана з лейкемією. за таких обставин: прогресування захворювання (у будь-який час), неможливість досягти задовільної гематологічної відповіді принаймні через 3 місяці лікування; неможливість досягнення цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування; або зникнення раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо можливості збільшення частоти побічних реакцій при вищих дозах.
Коригування дози для побічних реакцій
Негематологічні побічні реакції
Якщо при застосуванні Імакребіну розвивається серйозна негематологічна побічна реакція, лікування слід припинити, поки подія не зникне. Після цього лікування можна продовжувати за необхідністю, залежно від початкової тяжкості події.
Якщо білірубін підвищений> 3 рази за встановлену верхню межу норми (IULN) або печінкові амінотрансферази> 5 разів IULN, прийом Імакребіну слід припинити, поки рівень білірубіну не повернеться 2/день.
Гематологічні побічні реакції
У разі важкої нейтропенії або тромбоцитопенії рекомендується зменшення дози або припинення лікування, як показано в таблиці нижче.
Корекція дози при нейтропенії та тромбоцитопенії:
Застосування дітям: Немає досвіду у дітей із ХМЛ віком до 2 років (див. Розділ 5.1).
Печінкова недостатність: Іматиніб в основному метаболізується печінкою. Пацієнти з легким, середнім або важким порушенням функції печінки повинні отримувати найменшу рекомендовану дозу 400 мг на день. Дозу можна зменшити, якщо вона не переноситься (див. Розділи 4.4, 4.8 та 5.2).
Оцінка дисфункції печінки:
ULN = верхня межа норми
Ниркова недостатність: Через незначний нирковий кліренс іматинібу у пацієнтів з нирковою недостатністю не очікується зменшення вільного кліренсу іматинібу. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня (кліренс креатиніну = 20-59 мл/хв) мінімальна рекомендована доза повинна становити 400 мг на добу як початкова доза. Незважаючи на те, що доступна дуже обмежена інформація, у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну = 1, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис
Пневмонія найчастіше реєструвалася у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та у пацієнтів з ГІСТ.
Головний біль найчастіше спостерігався у пацієнтів з ГІСТ.
Враховуючи роки пацієнтів, серцеві події, включаючи застійну серцеву недостатність, спостерігались частіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж у пацієнтів із хронічною ХМЛ.
Припливи найчастіше спостерігаються у пацієнтів з ГІСТ, а кровотеча (гематома, крововилив) найчастіше спостерігається у пацієнтів із ГІСТ та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АП та ХМЛ-БК).
Плевральний випіт реєстрували частіше у пацієнтів з ГІСТ та у пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АП та ХМЛ-БК), ніж у пацієнтів із хронічною ХМЛ.
6 + 7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі найчастіше спостерігались у пацієнтів із ГІСТ.
8 Повідомлялося про кілька смертельних випадків печінкової недостатності та некрозу печінки.
Біль у м’язах та кістках та пов’язані з ними явища спостерігались частіше у пацієнтів із ХМЛ, ніж у пацієнтів із ГІСТ.
Про наступні типи реакцій повідомлялося головним чином у постмаркетинговому досвіді застосування Імакребіну. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки захворювання, а також серйозні побічні явища від поточних клінічних випробувань, програм розширеного доступу, клінічних фармакологічних досліджень та досліджень із незатвердженими показаннями. Оскільки про ці реакції повідомляється у невизначеній популяції, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із впливом іматинібу.
Таблиця 2 Побічні реакції з постмаркетингових звітів
1 Повідомлялося про смерть у пацієнтів із запущеним захворюванням, важкими інфекціями, важкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми захворюваннями.
Відхилення лабораторних значень
Цитопенія, головним чином нейтропенія та тромбоцитопенія, неодноразово спостерігались у всіх клінічних випробуваннях ХМЛ, з тенденцією частіше виникати при високих дозах ≥ 750 мг (клінічне випробування I фази). Однак частота цитопеній також чітко залежала від стадії захворювання: нейтропенія 3 або 4 ступеня (ANC 9/1) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів 9/1) зустрічаються в 4-6 разів частіше при кризі вибуху та прискореній фазі (59 -64% нейтропенія та 44-63% тромбоцитопенія) порівняно із вперше діагностованими пацієнтами із хронічною фазою ХМЛ (16,7% нейтропенія та 8,9% тромбоцитопенія). При нещодавно діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія 4 ступеня (ANC 9/л) спостерігалась у 3,6% пацієнтів, а тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів 9/л) - менше ніж у 1% пацієнтів. Середня тривалість нейтропенічних епізодів, як правило, становила від 2 до 3 тижнів, а тромбоцитопенічних епізодів - від 3 до 4 тижнів. Зазвичай ці події можна впорати шляхом зменшення дози або припинення прийому Имакребіну, але в рідкісних випадках може знадобитися остаточне припинення лікування. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найчастіше спостерігали ознаки токсичності цитопенії 3 або 4 ступеня, включаючи нейтропенію, тромбоцитопенію та анемію. Зазвичай вони виникають протягом перших місяців лікування.
У клінічному дослідженні у пацієнтів з нерезектабельним та/або метастатичним ГІСТ анемія 3 ступеня була зареєстрована у 5,4%, а анемія 4 ступеня - в 0,7% випадків і може бути пов'язана з шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами щонайменше у деяких з цих пацієнтів. . Нейтропенія 3 ступеня спостерігалась у 7,5%, а нейтропенія 4 ступеня - у 2,7% пацієнтів, а тромбоцитопенія 3 ступеня - у 0,7% пацієнтів. У жодного пацієнта не розвинулася тромбоцитопенія 4 ступеня. Зниження рівня лейкоцитів (лейкоцитів) та нейтрофілів відбувалося переважно протягом перших 6 тижнів лікування; пізніше значення були відносно стабільними.
Сильне збільшення амінотрансфераз (60 років та 12% пацієнтів були> 70 років.
Криза мієлоїдного вибуху: було зараховано 260 хворих на мієлоїдний бластний криз. 95 (37%) пройшли хіміотерапію для лікування або прискореної фази, або бластного кризу ("попередньо проліковані пацієнти"), тоді як 165 (63%) не отримували ("неліковані пацієнти"). Перші 37 пацієнтів починали з 400 мг, протокол був змінений, щоб дозволити більш високу дозу 600 мг для решти 223 пацієнтів.
Основним параметром ефективності був ступінь гематологічної відповіді, про яку повідомляли або як повну гематологічну відповідь, або як відсутність лейкемії, або як повернення до хронічної фази ХМЛ. У цьому дослідженні 31% пацієнтів досягли гематологічної відповіді (36% у пацієнтів, які раніше не лікувались, і 22% у пацієнтів, які раніше отримували лікування). Частота відповіді була вищою у пацієнтів, які отримували 600 мг (33%), у порівнянні з пацієнтами, які отримували 400 мг (16%, р = 0,0220). Поточна оцінка медіани виживання раніше нелікованих та пролікованих пацієнтів становила 7,7 та 4,7 місяця відповідно.
Криза лімфоїдного вибуху: обмежена кількість пацієнтів, які були залучені до дослідження фази I (n = 10). Частота гематологічної відповіді становила 70% при тривалості 2-3 місяці.
Таблиця 3 Відповіді у дослідженні ХМЛ у дорослих
Погіршення функції органів
Іматиніб та його метаболіти значно не виводяться нирками. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня експозиція плазми виявляється вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Збільшення становить приблизно в 1,5–2 рази, що відповідає 1,5-кратному збільшенню AGP у плазмі крові, з яким іматиніб міцно зв’язується. Кліренс іматинібу як вільного препарату, ймовірно, буде подібним у пацієнтів із порушеннями функції нирок та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція являє собою лише незначний шлях елімінації із іматинібом (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали значну варіабельність між суб'єктами, середня експозиція іматинібу не зростала у пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (див. Розділи 4.2, 4.4 та 4.8).
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Доклінічний профіль безпеки іматинібу був встановлений у щурів, собак, мавп та кроликів.
Дослідження токсичності повторних доз у щурів, собак та мавп показали незначні та помірні гематологічні зміни, що супроводжували зміни кісткового мозку у щурів та собак.
Печінка була органом-мішенню у щурів та собак. У обох видів спостерігали незначне та помірне підвищення рівня амінотрансфераз та незначне зниження рівня холестерину, триацилгліцерину, загального рівня білка та альбуміну. Гістопатологічних змін у печінці щурів не виявлено. Ознаки важкої токсичності спостерігались у печінці собак, які протягом 2 тижнів отримували іматиніб із підвищеними ферментами печінки, некрозом гепатоцелюлярної системи, некрозом жовчних шляхів та гіперплазією жовчних шляхів.
Ниркова токсичність спостерігалася у мавп, яким давали іматиніб протягом 2 тижнів, у яких розвинулася вогнищева мінералізація, збільшення ниркових канальців та канальцевий нефроз. Збільшення вмісту азоту сечовини в крові (BUN) та креатиніну спостерігалося у кількох тварин. Гіперплазія перехідного епітелію в нирковому сосочку та сечовому міхурі без змін біохімічних показників сироватки та сечі спостерігалася у щурів, які отримували дози > 6 мг/кг у 13-тижневому дослідженні. Під час хронічного прийому іматинібу спостерігалося збільшення випадків опортуністичних інфекцій.
У дослідженні на мавпах, яке тривало 39 тижнів, NOAEL (рівень, що не спостерігається та несприятливий вплив) не спостерігався навіть при найменшій дозі 15 мг/кг, що становить приблизно третину максимальної дози для людини 800 мг, розрахованої на площа поверхні тіла. Лікування призвело до загострення нормально пригнічених малярійних інфекцій у цих тварин.
Іматиніб не вважався генотоксичним при тестуванні in vitro на бактеріальних клітинах (тест Еймса), in vitro на клітинах ссавців (лімфома миші) та in vivo на мікроядрах щурів. Позитивні генотоксичні ефекти іматинібу спостерігалися в одному тесті in vitro на клітинах ссавців (яєчник китайського хом'ячка), який показав кластогенність (хромосомні аберації) після активації метаболізму. Два проміжні сполуки з виробничого процесу, які також присутні в препараті, мають мутагенну дію в тесті Еймса. Одне з цих проміжних продуктів також було позитивним при тесті на лімфому миші.
У дослідженні фертильності введення щурам-самцям протягом 70 днів до спаровування зменшило вагу яєчок та епідидимів та частоту рухливих сперматозоїдів у дозі 60 мг/кг, що приблизно дорівнює максимальній клінічній дозі 800 мг/добу, розраховану на площа поверхні тіла. Цього не спостерігалося при дозах ≤ 20 мг/кг. Невелике та помірне зниження сперматогенезу також спостерігалося у собак при пероральних дозах ≥ 30 мг/кг. Коли самкам щурів вводили іматиніб протягом 14 днів до спарювання, а потім до 6-го дня вагітності, це не впливало ні на спаровування, ні на кількість вагітних самок. При дозі 60 мг/кг у самок щурів спостерігалася значна втрата плодів після імплантації та зменшення кількості життєздатних плодів. Цього не спостерігалося при дозах ≤ 20 мг/кг.
У дослідженні до та після пологів у щурів спостерігались червоні вагінальні виділення на 14-й день або на 15-й день вагітності при пероральному застосуванні у групі з дозою 45 мг/кг/добу. При цій дозі кількість мертвонароджених цуценят зростала, як і загибель дитинчат на 0 - 4 день після народження. У нащадків F1 при такому рівні дози середня маса тіла була нижчою від народження до жертви, а кількість цуценят, які відповідали критерію поділу крайньої плоті, дещо зменшилась. Фертильність не впливала на F1, але збільшена кількість резорбцій та зменшена кількість життєздатних плодів спостерігались у дозі 45 мг/кг/добу. Рівень невизначеного ефекту (NOEL) у обох матерів та покоління F1 становив 15 мг/кг/день (чверть максимальної дози для людини 800 мг).
Іматиніб був тератогенним у щурів при застосуванні під час органогенезу в дозах ≥ 100 мг/кг, що приблизно дорівнює максимальній клінічній дозі 800 мг/добу, розрахованій на площу поверхні тіла. Тератогенні ефекти включали екзенцефалію або енцефалоцеле та відсутність або усадку лобних та відсутність тім’яних кісток. Ці ефекти не спостерігались при дозах ≤ 30 мг/кг.
У дворічному дослідженні канцерогенності на щурах введення іматинібу у дозах 15, 30 та 60 мг/кг/добу призвело до статистично значущого скорочення життя у чоловіків на 60 мг/кг/добу та у жінок на рівні ≥ 30 мг/кг/добу. Гістопатологічне дослідження нащадків показало, що кардіоміопатія (обох статей), хронічна прогресуюча нефропатія (жінки) та папілома крайньої плоті як основні причини смерті або причини жертви. Органами-мішенями для неопластичних змін були нирки, сечовий міхур, уретра, крайня плоть та клітор, тонка кишка, паращитовидні залози, наднирники та не залозистий шлунок.
Папіломи/карциноми крайньої плоті/клітора спостерігалися при дозах 30 мг/кг/добу і вище, що становить приблизно 0,5- або 0,3-кратну добову експозицію людини (на основі AUC) при 400 мг/добу або 800 мг/добу та 0,4 рази на добову експозицію у дітей (на основі AUC) при 340 мг/м 2/добу. Рівень відсутності ефекту (NOEL) становив 15 мг/кг/добу. Аденома/карцинома нирок, папілома сечового міхура та уретри, аденокарциноми тонкої кишки, паратиреоїдні аденоми, доброякісні та злоякісні медулярні пухлини надниркових залоз та папіломи/карциноми шлунково-кишкового тракту повідомляють про 60 мг/кг/день або приблизно 1,7 мг/кг/день. 1-кратна добова експозиція для людини (на основі AUC) при 400 мг/день або 800 мг/день та 1,2-кратна добова експозиція для людини (на основі AUC) при 340 мг/м 2/день. Рівень відсутності ефекту (NOEL) становив 30 мг/кг/добу.
Механізм та значення цих знахідок у дослідженні канцерогенності щурів у людей не з’ясовано.
Неопластичні ураження, не виявлені в попередніх доклінічних дослідженнях, були в серцево-судинній системі, підшлунковій залозі, ендокринних органах та зубах. Найважливіші зміни включали гіпертрофію та розширення серця, що у деяких тварин призвело до симптомів серцевої недостатності.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин