Мутації гена FTO вважаються найсильнішими генетичними детермінантами ризику ожиріння у людей, проте механізм цього взаємозв'язку невідомий. Зараз міжнародна група вчених, яка має іспанську присутність, виявила, що елементи, пов’язані з ожирінням у межах FTO, взаємодіють з Irx3, віддаленим геном у геномі, який, здається, є геном функціонального ожиріння. Це свідчить про те, що сама FTO може мати лише периферійний вплив на ожиріння, згідно з висновками цієї роботи, опублікованими в "Nature" у своєму цифровому виданні цієї середи.

жиру

"Наші дані настійно говорять про те, що Irx3 контролює масу тіла і регулює склад тіла", - говорить провідний автор дослідження Марсело Нобрега, доцент кафедри генетики людини в Університеті Чикаго, США. "Будь-яка зв'язок між FTO та ожирінням, здається, зумовлена ​​впливом Irx3", - додає дослідник цієї роботи.

Мутації в інтронах (некодуючі частини ДНК) гена FTO були широко вивчені після того, як винаходи асоціацій геномів виявили сильну взаємозв'язок між FTO, ожирінням та діабетом. Однак надмірне вираження або елімінація FTO на моделях тварин впливає на всю масу тіла та його склад, а не лише на жир, і експерименти не змогли показати, що ці інтрони, пов’язані з ожирінням, впливають на функцію самого гена FTO.

Сподіваючись пояснити ці спостереження, Нобрега та його команда склали карту поведінки промоторів, областей ДНК, що активують експресію генів, розташованих в межах мільйона пар основ з кожного боку гена FTO. У мозку дорослих мишей, у яких, як вважалося, FTO впливає на метаболічну функцію, експерти виявили, що промотор, який активує FTO, не взаємодіє з асоційованими з ожирінням інтронами FTO.

"Натомість ми побачили, що промотор Irx3, ген за кілька сотень тисяч пар основ, пов'язаний з цими інтронами, а також з великою кількістю інших елементів на всій великій генетичній відстані, яку ми вивчали", - каже співавтор Хосе Луїс Гомес-Скармата, генетик Центру біології розвитку в Севільї, Іспанія. Вчені виявили подібну модель взаємодії у людей після аналізу даних проекту ENCODE, що було підтверджено експериментами на клітинах людини.

Використовуючи дані 153 зразків мозку від людей європейського походження, дослідники виявили, що мутації в інтронах FTO, що впливають на масу тіла, пов'язані з експресією Irx3, але не з FTO. Інтрони FTO, пов’язані з ожирінням, посилювали експресію Irx3, функціонуючи як регуляторні елементи, тому, здається, сам ген FTO не відіграє ролі у цій взаємодії.

"Регуляторними елементами є комутатори, які активують гени всередині і зовні. Ми виявили, що комутатори, які контролюють Irx3, знаходяться далеко від гена і входять до гена FTO", - говорить Нобрега. Щоб перевірити роль Irx3, експерти сконструювали мишей без цього гена, які були значно тонше своїх звичайних аналогів, вагою приблизно на 30 відсотків менше, головним чином через меншу кількість жиру.

Зменшення набору ваги відбулося, незважаючи на вживання їжі на нормальному рівні та фізичні навантаження. Годуючи дієту з високим вмістом жиру, миші без Irx3 зберігали ту саму вагу та рівень жиру, що і звичайні дієти, тоді як нормальні гризуни, які харчувались жирною дієтою, набирали ваги майже вдвічі більше. Жирові клітини у мишей з дефіцитом Irx3 були меншими, і більш високий рівень коричневого жиру не спостерігався, і ці тварини могли краще переробляти глюкозу.

"Ці миші худі. Вони худнуть переважно через втрату жиру. Але вони не карлики", - каже співавтор Чін-Чунг Хуей, професор молекулярної генетики в Університеті Торонто, Канада. "Вони також повністю стійкі до високого вмісту жиру в дієтах, що призводять до ожиріння. Вони мають набагато кращу здатність обробляти глюкозу і здаються захищеними від діабету", - резюмує він.

Дослідники також виявили, що миші з порушеною функцією Irx3 в гіпоталамусі, тій частині мозку, яка, як відомо, регулює харчову поведінку та витрати енергії, виявляють ідентичний характер худорлявості, як у мишей, у яких повністю відсутній цей ген. Отже, функція Irx3 в гіпоталамусі, мабуть, контролює масу тіла та склад цих тварин, що вказує на те, що генетична схильність до ожиріння пов'язана з мозком.

Irx3 кодує білок, який регулює інші гени і присутній як усередині мозку, так і поза ним, в органах і клітинах, таких як жир. Нобрега та його команда досліджують, як Irx3 взаємодіє з генами та молекулами, які він регулює, в надії визначити цілі для розробки нових методів лікування ожиріння та діабету.

"Irx3, ймовірно, є головним регулятором генетичних програм у клітинах, де він експресується", - підкреслює Нобрега. "Нам дуже цікаво знати, які їх цілі і що вони змінюють. Намір полягає у визначенні цілей Irx3, які стають моделями для розробки ліків", - підсумовує цей дослідник.