новий

Виявлення процесів регуляції запалення в жировій тканині є ключовим для просування досліджень метаболічних захворювань. У цьому рядку дослідники з CIBERDEM в Інституті розслідування санітарії Пере Вірджилі (IISPV) виявили новий механізм, за допомогою якого метаболіт, який бере участь у регуляції енергії в клітинах, також здатний регулювати запалення тканин, жирових клітин, що виникають у ожиріння та діабет.

Опублікована в престижному журналі Nature Immunology, робота під керівництвом Джоан Вендрелл та Соні Фернандес-Веледо - дослідників з IISPV, лікарні Universitari Joan XXIII де Таррагона, Університету Ровіри і Вігілі та CIBERDEM - аналізує роль сукцинату, метаболіту, відомого своїм енергетичні функції в мітохондріях, які в свою чергу здатні діяти поза клітиною так, ніби це гормон (через рецептор), змінюючи енергетичний обмін.

Більшість досліджень приписують сукцинату стимулюючу роль у запальних процесах та активації імунної системи. В інших дослідженнях вже було показано, що у пацієнтів із ожирінням та діабетом, у яких спостерігається хронічна низькоінтенсивна інфляція, рівень сукцинату в крові підвищений.

За словами дослідниці CIBERDEM Соні Фернандес-Веледо, "ми вивчали функцію сукцинату та його рецептора SUCNR1 у макрофагах, специфічний тип клітин, який є основним у появі змін, що спостерігаються в жировій тканині пацієнтів із ожирінням та діабетом", підкреслюючи, що клітини імунної системи "можуть діяти подвійно, або сприяючи запальним процесам - макрофагам типу M1 - або сприяючи протизапальному та відновлюючому середовищу, відповідальному за дезактивацію запальних процесів за допомогою процесу, відомого як вирішення запалення, які мають тип М2 ".

Баланс макрофагів, ключ до імунної системи

Баланс між цими двома типами макрофагів (М1 і М2) є важливим для нормального функціонування імунної системи, оскільки запалення є захисною реакцією організму, але коли воно триває, це шкідливо. У жировій тканині пацієнтів із ожирінням переважає запальний процес (пов’язаний із збільшенням макрофагів типу М1), який продовжується з часом, виробляючи так зване хронічне запалення низького ступеня, яке стоїть за багатьма ускладненнями, пов’язаними з ожирінням., такі як збільшення серцево-судинної смертності або початок діабету.

Є дослідження, які свідчать про те, що однією з основних причин цього запалення у людей із ожирінням є їх нездатність зупинити та усунути це запалення. У цьому дослідженні, пояснює дослідник CIBERDEM, „сукцинат (та його рецептор SUCNR1) вперше визначено як основний суб’єкт у вирішенні запалення. Поєднуючи базові дослідження на трансгенних моделях тварин та дослідження на пацієнтах, ми підтвердили важливість цього нового механізму у запальному процесі жирової тканини при ожирінні ".

Модель миші без рецептора сукцинату

Дослідники створили мишу, макрофаги якої не мають сукцинатного рецептора SUCNR1. На відміну від очікуваного, відсутність цього рецептора, особливо в макрофагах, спричиняє більший ступінь запалення в їх жировій тканині, гіршу толерантність до глюкози та більшу резистентність до інсуліну, що є необхідними умовами для розвитку діабету. Крім того, ці миші більш сприйнятливі до розвитку ожиріння у відповідь на жирну дієту.

У цьому дослідженні дослідники показують, що сукцинат має подвійний ефект, втручаючись у розв’язання запального процесу. Цей процес представляє новий механізм контролю запалення, в якому цей метаболіт буде діяти одночасно як сигнал тривоги у відповідь на пошкодження клітин/стрес (молекули, відомі як "тривоги"), так і молекула "заспокоєння" запалення ("резолвін").

Дослідження з пацієнтами підтвердили спостереження, виявлені на тваринній моделі. Таким чином, коли макрофаги піддаються дії сукцинату, запальні процеси зменшуються у здорових суб’єктів, що не відбувається при вивченні пацієнтів із ожирінням, що вказує на те, що при ожирінні спостерігається дефіцит реакції цього типу клітин, що запобігає запаленню ваша жирова тканина правильно вирішена.

«Цікаво, що у пацієнтів із ожирінням рівень сукцинату в крові вищий, що змушує нас думати, що вони мають стійкість до нього, як це відбувається з іншими гормонами, такими як інсулін. Її жирова тканина стає нечутливою до впливу цього метаболіту, навіть якщо він на високому рівні ", - вказують відповідальні за дослідження.

Відновлення фізіологічної функції SUCNR1 являє собою нову терапевтичну стратегію для лікування ожиріння та пов'язаних з ним захворювань, головним чином інсулінорезистентності та діабету II типу. «Наші результати представляють зміну парадигми, оскільки ми визначили сукцинат як ключовий метаболіт у вирішенні запалення. Вплив цієї знахідки не виключно на метаболічні захворювання, такі як ожиріння та діабет, і може бути поширений на інші запальні захворювання та імунну систему. Наша група продовжить роботу з вивчення фізіології осі сукцинат-SUCNR1 та її наслідків у метаболічні патології ”, - каже Соня Фернандес-Веледо.

У цьому дослідженні також співпрацювали Університет Рей Хуана Карлоса, Інститут біомедичних досліджень імені Альберто Солса та Барселонський інститут біомедичних досліджень (IRB).

Довідкова стаття:

Ноелія Кейран, Вікторія Чеперуело-Малафре, Енріке Кальво, Марія Ізабель Ернандес-Альварес, Міріам Еярке, Каталіна Нуньєс-Роа, Даніель Хоррільо, Ельза Маймо-Масіп, М. Мар Родрігес, Роза Фрадера, Хуан Володимир де ла Роза, Роза Ана Мегія, Антоніо Зорцано, Гема Медіна-Гомес, Кароліна Серена, Антоніо Кастрілло, Джоан Вендрелл, Соня Фернандес-Веледо. SUCNR1 контролює протизапальну програму в макрофагах для регулювання метаболічної реакції на ожиріння. DOI: 10.1038/s41590-019-0372-7 .