Міжнародні дослідження

Дослідники CNIC виявили білок, який при блокуванні різко зменшує частоту та прогресування хвороби - п’яту за частотою пухлину та другу причину смерті у світі

Іспанські дослідники, зокрема з Національний центр досліджень серцево-судинної системи (CNIC) зробили великий крок вперед проти раку. Ми говоримо про печінку п’ятий за поширеністю і другою провідною причиною смерті у всьому світі.

новий

Вчені виявили білок, який при блокуванні, різко знижує захворюваність і прогресування раку печінки, називається холангіокарцинома.

В заяви до Аліменте, один з директорів судового розгляду, доктор Мудрий водолаз Гваделупе, зізнається: "В Іспанії щорічно буває майже 6 000 випадків цього виду раку, чиї фактори ризику є первинним склерозуючим холангітом, хронічними захворюваннями печінки, проблемами жовчних проток, паразитами печінки в країнах, де їдять сиру рибу або де спостерігається печінковий симптом, похилий вік і куріння ".

Що стосується його симптоматика, лікар уточнює, що для нього характерні «жовтяниця (або пожовтіння шкіри), свербіж, білуваті випорожнення, втома, біль у животі та витончення ".

"Існування цієї першої моделі на тваринах дозволить вивчити тип пухлини, який все ще можна діагностувати лише на дуже запущених стадіях і за наявності метастазів"

В іспанських руках

Рік тому, а також паралельно з іспанськими дослідниками було виявлено вперше вирішальна участь білка клітинної мембрани у розвитку та прогресуванні раку печінки, згідно зі статтею, опублікованою в "Journal of Hepatology". Цей білок, т.зв. клатрин, Він відомий своєю ключовою роллю в процесі інтерналізації молекул із позаклітинного простору у внутрішню клітину, що називається ендоцитозом. У цьому процесі клітинна мембрана згортається і утворює везикули, структура яких покрита клатрином. Завдяки новим результатам проаналізуйте рівні експресії клатрину в біопсіях пацієнтів з гепатоцелюлярна карцинома допоможе відібрати тих пацієнтів, які отримають вигоду від набагато більш цілеспрямована та персоналізована терапія.

Тепер нове дослідження, яке опубліковане в "Працях Національної академії наук (PNAS)", частково фінансується Іспанська асоціація проти раку (AECC), виявив білок, який, будучи заблоковано, різко зменшує частоту та прогресування вищезазначеного захворювання.

У цьому дослідженні, співавтор якого - Альфонсо Мора, був створений тип мишей печінка якого він не містить білків JNK1 та JNK2. Ці білки активуються при ми їмо занадто багато і вони частково відповідають за те, щоб печінка накопичувала надлишки жиру (що називається жировою печінкою або стеатоз) і забезпечувала стійкість до інсуліну, тому вони дуже важливі для вивчення ожиріння та діабету.

"І JNK1, і JNK2 були розглядали можливі цілі для лікування жирової печінки. Насправді миші, яким не вистачає цих кіназ у печінці, захищені від неї. З цієї причини вважалося, що препарат, що їх інгібує, може бути використаний проти цієї хвороби, яка вражає 20% або 30% дорослого населення світу. Наші дослідження показують, що відсутність цих кіназ у печінці також може бути шкідливою та погіршувати вироблення жовчних кислот, збільшуючи ризик холангіокарциноми, дуже агресивний тип раку печінки ", - наполягає дослідник на цій газеті.

Жири

Вчені також побачили, що ці два білки контролюють вироблення жовчних кислот у печінці, необхідних для правильне перетравлення жирів і поглинання жиророзчинні вітаміни (A, D, E і K). "Відсутність JNK1 і JNK2 у печінці спричиняє зміни ферментів, відповідальних за метаболізм холестерину та жовчних кислот", - говорить доктор Мора. У аналізованих мишей ми спостерігали a надлишок жовчних кислот у крові ".

Дослідник Еліза Манієрі виявили, що з часом це накопичення жовчних кислот мало "Токсичний ефект" на печінку і що жовчні протоки почали розмножуватися в перебільшеному вигляді, що спровокувало утворення безлічі холангіокарцином з маркерами, дуже схожими на ті, що з’являються у пацієнтів з цим видом раку. Насправді це вперше, коли збільшення маркера спостерігається на моделях мишей, що виявляється у пацієнтів з холангіокарциномою. Цей факт свідчив би про це ця модель холангіокарциноми може бути новим інструментом при експериментах із терапією проти цього типу пухлини.

Використовуючи цю модель, дослідники CNIC у співпраці з лабораторією Роджера Дж. Девіса з Медичний факультет Університету Массачусетсу (США), змогли знайти білок, який є важливим у цьому пухлинному процесі, PPARα. Цей білок регулює метаболізм жовчних кислот і ліпідів у печінці. Ті миші, яким бракує PPARα, пояснює доктор Мора, “мають набагато меншу кількість пухлин. Майже половина з них, жоден ".

Доктор Сабіо підкреслює, що "білки JNK1 і JNK2 у печінці пригнічують активність PPARα в печінці. Цей білок є ядерний фактор що контролює окислення ліпідів і, отже, зменшення жиру, накопиченого в печінці. Таким чином, гіперактивація PPARα вважається можливою терапією для лікування жирової печінки. Таким чином, інгібування або відсутність JNK1 і JNK2 в гепатоцити це призводить до надмірної активації PPARα і, отже, захищає від жирової печінки. Однак PPARα також контролює вироблення жовчних кислот і тому надмірна активація цього ядерного фактора може дерегулювати виробництво цих жовчних кислот.

Співпраця із США

Доктор Сабіо визнає, що "дослідження з командою з іншого боку Атлантики були чудовими. І Альфонсо Мора, і я були в США, працюючи під час нашого докторського перебування. Там ми розпочали ці розслідування разом із Роджером Дж. Девісом майже 10 років тому. Ми працювали повільно, оскільки не розуміли молекулярного механізму, за допомогою якого ці кінази можуть розвинути цей тип раку. За цей час ми маємо працювали пліч-о-пліч з лабораторією Роджера Дж. Девіса в UMASS, щоб спробувати розгадати ці механізми. Був захоплююча подорож де ми багато чому навчились ".

Хоча все-таки невідомо Якщо ці дані можна екстраполювати на людей, існування цієї першої моделі тварин дозволить вивчити тип пухлини, який все ще можна діагностувати лише на дуже запущених стадіях і коли метастази вже відбулися.

Попередні дослідження показали, що блокування JNK запобігає розвитку стеатозу в печінці. В результаті цих результатів було проведено кілька клінічних випробувань з інгібітори цих білків.

"За цей час ми тісно співпрацювали з лабораторією Роджера Дж. Девіса, намагаючись розгадати ці механізми. Це була захоплююча подорож, і ми багато чому навчилися"

Дослідники роблять висновок, що нові висновки являють собою "Дзвінок" про ці препарати. Слід бути обережними, оскільки, за словами доктора Сабіо, “постійне інгібування JNK може призвести до небажані побічні ефекти".

Хоча робота проводилась лише на мишах, дослідники наголошують, що це необхідно будь уважним і добре стежити за тим, що відбувається в печінці тих пацієнтів, які є лікуватися цими новими препаратами.

Висновки "мають a безпосередня участь у клініці людини оскільки інгібітори JNK в даний час тестуються для лікування жирової печінки. Тому потрібно буде контролювати, щоб це гальмування не було шкідливим у довгостроковій перспективі. З іншого боку, за допомогою цієї експериментальної моделі ми зможемо випробувати нові методи лікування, оскільки ця модель миші представлена багато подібностей як хвороба розвивається у людини ", згадує дослідник CNIC.

А також зазначає: «Ми їдемо вчитися можливі терапевтичні цілі для цього раку з використанням цієї нової моделі тварин ". Дослідження фінансується AECC та грантом Леонардо для дослідників та творців культури у 2017 році, наданим Фондом BBVA.