REV CHIL OBSTET GINECOL 2007; 72 (5): 292-297

Оригінальні твори

ЧИ ВИКОРИСТАННЯ УРСОДЕОКСИКОЛОВОЇ КИСЛОТИ ПІДВИЩАЄ ПЕРИНАТАЛЬНУ ПРОГНОЗУ У ВАГІТНИХ З ІНТРАГЕПАТИЧНОЮ ХОЛЕСТАЗІЄЮ ВАГІТНОСТІ?

Гонсало Морган С. а, Валентина Віллалон С. а, Стефан Даніла Е. 1, Луїс Віллавіченсіо Ф. 2, Крістіан Коттман Г. 2, Себастьян Ілланес Л. 2

1 Кафедра хірургії медичного факультету Університету де лос Анд.
2 Кафедра акушерства та гінекології медичного факультету Університету де лос Анд.
Інтерн, медичний факультет, Університет де лос Анд.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: Урсодезоксихолева кислота, внутрішньопечінковий холестаз вагітності, прогноз перинатальний

Внутрішньопечінковий холестаз вагітності (ВЧД) - це захворювання третього триместру вагітності, що включає свербіж та підвищений рівень жовчних кислот. Одноразово вважалося доброякісним як для матері, так і для плоду, ІЧС асоціювалося з жовтяницею матері та збільшенням частоти захворюваності та смертності плода. Однак урсодезоксихолева кислота (UDCA) виявилася ефективною та безпечною у пацієнтів із ВЧД, послаблюючи свербіж та коригуючи деякі біохімічні відхилення у матерів. Також рекомендується поліпшити результат плода у пацієнтів, які отримують УДХК. Цей огляд має на меті перевірити обґрунтованість використання UDCA для зменшення захворюваності та смертності плода. Для цього був проведений детальний пошук медичної бібліографії в різних базах даних. Застосовуючи різні критерії, остаточно було обрано 4 статті, і це становить основу нашого огляду. На підставі дослідження можна зробити висновок, що в літературі недостатньо доказів, що підтверджують використання UDCA для поліпшення перинатального результату. Хоча деякі дослідження пропонують поліпшення результатів плода у пацієнта, який використовує УДХК, вони не враховують обгрунтованість та статистичну силу для модифікації поточного управління ІЦН.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: Урсодезоксихолева кислота, внутрішньопечінковий холестаз вагітності, перинатальний результат

ВСТУП

Внутрішньопечінкова холестазія вагітності (ICES) - патологія, яка зазвичай починається в третьому триместрі вагітності і патофізіологія якої до кінця не вивчена (1-3). Клінічна картина характеризується свербінням, головним чином долонно-підошовним і переважно нічним, що може бути пов'язано з жовтяницею, стеатореєю та патологічними тестами печінки, а також може бути пов'язане зі збільшенням перинатальної захворюваності та смертності. У межах змінених лабораторних показників єдиною характеристикою цієї патології є підвищення рівня жовчних кислот у сироватці крові, переважно її кон'югованої фракції (1-2). Деякі дослідження припускають кореляцію між підвищенням його рівня та рівнем ускладнень плода (4).

Метою цього огляду є оцінити, чи існуючі в літературі медичні докази підтримують використання UDCA у жінок з ICES для поліпшення перинатального прогнозу.

МЕТОДОЛОГІЯ

Детальний пошук був проведений у таких електронних базах даних: PUBMED та Cochrane. Пошуки були розширені до статей, опублікованих між 1995 і 2006 роками, присвячених жінкам.

Кокрейн використав свою мета-аналітичну пошукову систему (www.cochrane.org/reviews/) зі словами "холестаз" і "вагітність", результатом яких стало 3 статті, але обмеження пошуку відповідно до обмежень "Включити терміни: всі", "З цієї частини: заголовок" та "Термін пошуку: ціле слово" була отримана стаття, яка відповідала мета-аналізу лікування МКБ (10), який включав чотири публікації, де згадувалося про УДХК (11-14). У PUBMED було проведено 3 обстеження, незалежно від наступних термінів: "урсодезоксихолева кислота", "холестаз вагітності" та "результат плоду". Обмеженням було використано заголовок/реферат для перспективних, рандомізованих контрольованих досліджень, опублікованих англійською або іспанською мовами. Кожен пошук зберігався у посиланні "Історія" PUBMED, що дозволило пізніше зробити хрест із трьома пошуками. З першим було отримано 239 статей, з другим 17 і 437 з третім. При перетині трьох пошуків було знайдено 3 статті (12,13,17). Згодом пошук "результатів плоду" був ліквідований, що дало новий результат з вісьмома статтями, чотири з яких не були включені в раніше описаний мета-аналіз. З них було відібрано 3 (15-17), останнього виключено, оскільки він не стосувався прогнозування плоду (18).

Вибрані статті були проаналізовані відповідно до критеріїв достовірності для критичного аналізу систематичних оглядів та рандомізованих клінічних випробувань, запропонованих Сакеттом та Коїсом (19) (Таблиця I).


урзодеоксилової

Після проведення валідації було обрано мета-аналіз та чотири його статті: Нори та кої (10), Нікастрі та кої (11), Пальма та кої (12), Флореані та кої (13) та Діаферія та кої (14) та три дослідження: Roncaglia et al. (15), Kondrackiene et al. (16) та Glantz et al. (17).

Усі ці публікації оцінювали терапевтичну дію UDCA на симптоми та лабораторні зміни, пов’язані з CIÉ, а також його вплив на перинатальний прогноз. У цьому аналізі ми зупинимось лише на цьому останньому пункті.

Nicastri та cois (11) порівнювали ефект UDCA, S-аденозил-L-метіоніну (SAM), комбінації обох препаратів та плацебо в рандомізованому та контрольованому дослідженні у 32 жінок з ICES, але це не було сліпо. Немає опису критеріїв включення або виключення. Вісім жінок були випадковим чином відібрані для чотирьох груп, перша отримала UDCA, друга SAM, третя обидва препарати, а четверта отримала плацебо. Були відмінності у початкових рівнях жовчних солей у сироватці крові та віці пацієнтів групи UDCA + SAM щодо інших трьох груп. Для групи плацебо дози та шляхи введення нечіткі. Оціненими ускладненнями плода були передчасні пологи та низька вага тіла при народженні. Результати для групи плацебо не наводяться. Статистичний аналіз цих результатів не проводився. Автори не роблять висновків щодо прогнозування плода щодо лікування УДХК.

Пальма та співавт. (12) вивчали ефективність УДХК при лікуванні свербежу, корекції біохімічних змін та поліпшення прогнозів плода у пацієнтів із ICES. Дослідження є подвійним сліпим, контрольованим та рандомізованим, з хорошим описом критеріїв включення та виключення. Двадцять чотири жінки, які відповідали критеріям включення, брали участь, але 9 кинули навчання, не зазначивши групи, до якої вони належали. З 15 жінок, що залишились, 8 належали до групи UDCA, а 7 - до групи плацебо, на початку дослідження між ними не було відмінностей. Дози та шляхи введення чітко визначені. Оціненими параметрами були: термін вагітності при народженні, передчасні пологи, кесарів розтин, вага при народженні та постнатальний розвиток через три місяці спостереження. ІТТ не проводили, оскільки не враховувались 9 пацієнтів, які кинули дослідження. Автори приходять до висновку, що UDCA є найкращою альтернативою на сьогоднішній день для покращення прогнозів плода у вагітних із CIÉ.

Флореані та ін. (13) порівняли ефективність UDCA та SAMe для лікування МКБ у рандомізованому та контрольованому дослідженні у 20 жінок з МКБ, але опису методу рандомізації не було, він не був сліпим і не був група плацебо. Критерії включення та виключення були чітко визначені, як і дози та шлях введення препаратів. На початку дослідження не було різниці між групами, і жоден пацієнт не кинув навчання. Оціненими параметрами були гестаційний вік, Апгар через п’ять хвилин, вага при народженні та шлях пологів. Результати представлені в таблиці без їх статистичного аналізу, що не дозволяє точно інтерпретувати. Автори роблять висновок, що недостатньо доказів щодо поліпшення перинатального прогнозу.

Diaferia та співавт. (14) оцінювали ефективність та безпеку UDCA при лікуванні CIÉ шляхом контрольованого, рандомізованого подвійного сліпого дослідження з плацебо, але без опису методу рандомізації. Дослідження включало 16 жінок з діагнозом МКБ, з хорошим описом критеріїв включення, без відсіву. Було створено дві групи без різниці між ними. Дози та спосіб введення чітко описані. Оціненими параметрами були: вага та термін вагітності при народженні, кесарів розтин, DES та Апгар через одну хвилину та через п’ять хвилин. Спостереження проводили до 5 місяців після пологів. Подальшого статистичного аналізу результатів немає. Автори приходять до висновку, що, незважаючи на невелику вибірку, UDCA покращує клінічні параметри при лікуванні CIÉ.

Roncaglia та співавт. (15) оцінили ефективність SAM та UDCA у покращенні показників CIÉ в сироватці крові шляхом рандомізованого та контрольованого дослідження у 46 пацієнтів. Робота представляє адекватну методологію. Критерії включення та виключення груп для UDCA та SAM чітко описані, що не показало відмінностей на початковому рівні. Була проведена обчислювальна рандомізація пацієнтів для різних груп, але не було маскування, що робить роботу менш достовірною, оскільки вона не є подвійною сліпою. В жодній групі втрат не було. Дози як лікування, так і шляхи введення чітко пояснюються. Оціненими параметрами були: передчасні пологи, навколоплідні води з меконієм та Апгар через 5 хвилин менше семи. Автори роблять висновок, що не можна показати, що УДХК покращує перинатальний прогноз через малий обсяг вибірки.

Kondrackiene та співавт. (16) зробили порівняння ефективності та безпеки UDCA порівняно з холестираміном у CIÉ, шляхом рандомізованого та контрольованого дослідження у популяції 84 жінок із CIÉ. Чітко описані критерії включення та виключення груп для УДХК та холестираміну, які не мали статистично значущих відмінностей. Було проведено рандомізацію через герметичний конверт, але дослідження не було подвійним сліпим, тому не було сліпих. У групі UDCA було 10 втрат, а в групі холестираміну - 4 втрати, що відповідало загальній кількості 16,7% втрат для цього дослідження, що зменшує достовірність роботи. Дози як лікування, так і шляхи введення чітко пояснюються. Оціненими параметрами були: передчасні пологи, Апгар через 5 хвилин та постнатальний розвиток. Дані отримали аналіз типу ITT, включаючи зниклих пацієнтів. Автори роблять висновок, що існує більш сприятливий перинатальний прогноз та відсутність побічних явищ, коли пацієнти з ICED отримували помірні дози UDCA.

Glantz та співавт. (17) порівнювали UDCA, дексаметазон та плацебо у рандомізованому, подвійному сліпому, контрольованому дослідженні у 130 пацієнтів. Чітко описані критерії включення між різними групами, які не мали статистично значущих відмінностей. Була рандомізація та адекватне маскування, будучи подвійним сліпим дослідженням. Всього було втрачено 4 пацієнти, що відповідає 4,3% від загальної кількості пацієнтів у дослідженні. Дози лікування та шляхи введення чітко пояснюються. Оціненими параметрами були: передчасні пологи, задухи та амніотична рідина з меконієм. Його аналізували за допомогою ITT. Автори роблять висновок, що UDCA не покращує перинатальний прогноз.

У таблиці II наведені результати, отримані в різних роботах, але багато з них не можна порівняти, оскільки вони подаються різними способами та/або оцінюються різні параметри.


Проаналізувавши медичну літературу про вплив УДХК на перинатальний прогноз у пацієнтів з ІКЕС, ми можемо зробити висновок, що недостатньо доказів того, що це лікування ефективно покращує перинатальні результати. Хоча є правдою, що існують дослідження, результати яких свідчать про кращий результат плоду у пацієнтів, які отримували УДХК (14, 16), вони не мають обгрунтованості та статистичної потужності, необхідної для зміни поточної поведінки в умовах цієї патології, яка складається з у суворому моніторингу вагітності та негайному перериванні вагітності внаслідок змін або в умовах дотримання певних термінів (20).

Недавні дослідження показали, що погіршення прогнозу плода безпосередньо пов'язане з рівнем загальних жовчних кислот у крові (4). Практично всі дослідження, проаналізовані в цьому огляді, показують статистично значуще покращення цих рівнів у крові матері, а отже, і в крові плода. З цієї причини та через відсутність ускладнень, відомих на сьогоднішній день, пов’язаних з УДХК, рекомендується використовувати цей препарат як першу лінію лікування у пацієнтів з ІМВ, але не забезпечуючи відсутність перинатальних ускладнень. Доказом цього є публікація смертності у пацієнта з діагнозом CIÉ на 28 тижні (21), який позитивно відреагував як клінічно, так і в лабораторії на терапію 14 мг/кг/день УДХК. Смерть настала через 39 + 3 тижні, з реактивним тестом без стресу за 24 години до смерті плода. Було проведено вичерпне дослідження щодо причини смерті, і було зроблено висновок, що найбільш вірогідною причиною була МКБ.

Ідеальне дослідження, щоб мати змогу з’ясувати, чи ефективно УДХК зменшує перинатальну захворюваність та смертність при ІЕ, повинно бути подвійним сліпим, рандомізованим та плацебо-контрольованим УДХК, де вимірюються біохімічні параметри холестазу, і що кожна група має достатню кількість пацієнти, які погоджуються з поширеністю ускладнень плода, які слід оцінити, разом з аналізом типу ІТТ

UDCA - це фармакологічне лікування першої лінії для лікування МКБ, але ми повинні продовжувати чекати дослідження, яке підтверджує, що цей препарат покращує прогноз плода. Таким чином, здається, продовжує залишатися перериванням вагітності, як тільки досягне зрілості плода, найбільш відповідною поведінкою.

БІБЛІОГРАФІЯ

1. Riely C, Bacq Y. Внутрішньопечінковий холестаз вагітності. Clin Liver Dis 2004; 8: 167-76. [Посилання]

2. Ніколс А. Холестаз вагітності: огляд доказів. J Perinat Neonatal Nurs 2005; 19: 217-25. [Посилання]

3. Glasinovic J, Donoso E. Внутрішньопечінкова холестазія вагітності. У: Перес А, Доносо Е (ред.). Акушерство. 3-е видання. Сантьяго: Редакційне видання Mediterráneo; 1999; 687-92. [Посилання]

4. Glantz A, Marschall H, Mattsson L. Внутрішньопечінковий холестаз вагітності: зв’язок між рівнем жовчних кислот та рівнем ускладнень плоду. Гепатологія 2004; 40: 467-74. [Посилання]

5. Rioseco A, Ivankovic M, Manzur A, Hamed F, Kato S, Parer J, Germain A. Внутрішньопечінковий холестаз вагітності: ретроспективне дослідження випадків та контролю перинатального результату. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 890-5. [Посилання]

6. Heinonen S, Kirkinen P. Результат вагітності при внутрішньопечінковому холестазі. Obstet Gynecol 1999; 94: 189-93. [Посилання]

7. Savonius H, Riikonen S, Gylling H, Haukkamaa M. Результат вагітності з внутрішньопечінковим холестазом. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 323-5. [Посилання]

8. Alsulyman O, Ouzounian J, Ames-Castro M, Goodwin T. Внутрішньопечінковий холестаз вагітності: перинатальний результат, пов’язаний із виліковуванням. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: 957-60. [Посилання]

9. Williamson C, Hems L, Goulis D, Walker I, Chambers J, Donaldson O, Swiet M, Johnston D. Клінічний результат у ряді випадків акушерського холестазу, ідентифікований за допомогою групи підтримки пацієнтів. BJOG 2004; 111: 676-81. [Посилання]

10. Берроуз Р.Ф., Клавізі О, Берроус Е. Втручання для лікування холестазу під час вагітності (Cochrane Review). In: The Cochrane Library Plus, 2006 Випуск 1. Oxford: Update Software Ltd. Доступно за адресою: http: // www.update-software.com. Останнє оновлення: 16 серпня 2001 р. [Посилання]

11. Nicastri P, Diaferia A, Tartagni M, Loizzi P, Fanelli M. Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження урсодезокси-холевої кислоти та S-аденозилметионіну при лікуванні внутрішньопечінкового холестазу вагітності. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 1205-7. [Посилання]

12. Palma J, Reyes, Ribalta J, Hernandez I, Sandoval L, Almuna R, Liepins J, Lira F, Sedaño M, Silva O, Toha D, Silva J. Урсодезоксихолева кислота при лікуванні холестазу вагітності: рандомізована, подвійне сліпе дослідження, контрольоване плацебо. J Hepatol 1997; 27: 1022-8. [Посилання]

13. Floreani A, Paternoster D, Melis A, Grella P. S-аденозилметионін проти урсодезоксихолевої кислоти при лікуванні внутрішньопечінкового холестазу вагітності: попередні результати контрольованого дослідження. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 67: 109-13. [Посилання]

14. Diaferia A, Nicastri P, Tartagni M, Loizzi P, lacovizzi C, Di Leo A. Терапія урсодезоксихолевою кислотою у вагітних із холестазом. Int J Gynaecol Obstet 1996; 52: 133-40. [Посилання]

15. Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, Assi F, Came-roni I, Pezzullo J, Ghidini A. Рандомізоване контрольоване дослідження урсодезоксихолевої кислоти та S-аденозил-l-метіоніну при лікуванні гестаційного холестазу. BJOG 2004; 111: 17-21. [Посилання]

16. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Ефективність та безпека урсодезоксихолевої кислоти проти холесті-раміну при внутрішньопечінковому холестазі вагітності. Гастроентерологія 2005; 129: 894-901. [Посилання]

17. Glantz A, Marschall H, Lammert F, Mattsson L. Внутрішньопечінковий холестаз вагітності: рандомізований контрольований слід, що порівнює дексаметазон та урсодезоксихолеву кислоту. Гепатологія 2005; 42: 1399-405. [Посилання]

18. Meng L, Reyes H, Axelson M, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, Sjovall J. Метаболіти прогестерону та жовчні кислоти в сироватці крові пацієнтів з внутрішньопечінковим холестазом вагітності: Вплив терапії урсодезоксихолевою кислотою. Гепатологія 1997; 26: 1573-9. [Посилання]

19. Сакетт Д.Л., Штраус С.Є., Річардсон В.С., Розенберг Ш., Хейнс Р.Б. Доказова медицина. Як практикувати та навчати EBM. 2-е вид. Лондон, Англія: Черчілль Лівінгстон, 2001. [Посилання]

20. Ріосеко А. Внутрішньопечінкова холестазія вагітності. В: Високий акушерський ризик. Oyarzún E. Ediciones Universidad Catolica de Chile, 1997. [Посилання]

21. Sentilhes L, Verspyck E, Pia P, Marpeau L. Смерть плода у пацієнтки з внутрішньопечінковим холестазом вагітності. Obstet Gynecol 2006; 107: 458-60. [Посилання]

Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, підпадає під ліцензію Creative Commons