Рекомендувати документи
63. Ендокринна підшлункова залоза 64. Комплексна ендокринна регуляція обміну поживних речовин. Доктор Габріелла Кекесі
Основні поняття • Транспортні поживні речовини: глюкоза, вільні жирні кислоти, амінокислоти, кетонові тіла, молочна кислота • Зберігання проти мобілізації (гормони, вегетативний ІЧ) • Глікогенез: утворення глікогену з глюкози (зберігання) • Глікогеноліз: розкладання глікогену з основних речовин • глюконеогенез: глюконеогенез: глюкозогенез: глюкозогенез: (з амінокислот, гліцерину, лактату)
• Ліпогенез: утворення жирних кислот з глюкози - незворотний
Оборот поживних речовин Завдання, які потрібно вирішити • •
Періодичне споживання їжі ↔ постійне вживання поживних речовин Нерівність у споживанні енергії та споживанні енергії Поглинання, зберігання та метаболізм поживних речовин, характерних для органів та клітин
Використання транспортних поживних речовин як джерела енергії Структура/мобілізація запасів енергії - Глікоген - печінка, м’язи - Жир - жирова тканина - структурні білки
Синтез De novo - Глюконеогенез, кетонове тіло жирних кислот (глюкозо-молочна кислота)
Можливість регуляції - ендокринні - гормони: інсулін, глюкагон, адреналін, GH, кортизол, T3/T4 - Нерв • Рослинний (SY, PSY) • Гіпоталамус (голод, ситість)
Обмін поживних речовин м’язової тканини • Глікогенез • Глікогеноліз: глікоген - глюкоза-6-фосфат - піровиноградна кислота - молочна кислота - кров - а) окислюється в міокарді відповідно. б) перетворюється на глюкозу в печінці (глюконеогенез) (коло Корі) • Голод - потеоліз - амінокислоти - глюконеогенез (печінка) - стабілізація рівня глюкози в крові
Адипоцити: підшкірна, вісцеральна, перикардіальна, периренальна Браун проти білої жирової тканини - термогенез проти жирових запасів Тригліцериди - запас енергії (безперервне перетворення)
- Вільні жирні кислоти (з ліпопротеїдів), глюкоза - Ароматаза - Естроген; Окислення лептину жирними кислотами
Синтез тригліцеридів проти ліполізу (гормоночутлива ліпаза - NA, A, глюкагон)
Обмін поживних речовин печінки • Vena portae, a. гепатика; v. hepaticae - Поживні речовини, що всмоктуються з кишечника та гормонів підшлункової залози, доходять сюди першими.
Глікогенез проти глікогенолізу Глюконеогенез Жирна кислота - тригліцериди - перетворення ліпопротеїнів Зазвичай не зберігає ліпідів (проти адипоцитів) Ліпогенез (кетогенез)
біосинтез клітин як джерела енергії та метаболітів з вуглекислого газу та води (фотосинтез) Тільки D-енантіомер глюкози в живих організмах (декстроза)
Нормоглікемія 4,5-6,2 ммоль/л Транспорт глюкози A/Na + -глюкоза котранспорт (просвітна мембрана) • ШКТ • нирка
B/полегшена дифузія (базальна мембрана) • GLUT 1-6: сприяючі транспортери глюкози • GLUT-1: нервова тканина, еритроцити, адипоцити • GLUT-2: капіляр мозку, β-клітина, епітеліальна клітина кишечника, клітина печінки • GLUT-3: клітини печінки, плацента • GLUT-4: адипоцити, м’язові ІНСУЛІН-залежні
Вироблення гормону підшлункової залози ретроперитоном N. Vagus (PSY) N. Splanchnicus (SY) v. portae
Шлунок Підшлункова залоза Тонка кишка
α (A) клітина: Глюкагон (15-20%) β (B) клітина: Інсулін (життєво важливий) (50-80%); клітина аміліну δ (D): Соматостатин - зменшує ендокринну функцію підшлункової залози (3-10%) F-клітина: Поліпептид підшлункової залози (РР) - зменшує екзокринну функцію підшлункової залози (1%)
Ідентифікація гормонопродукуючих клітин на островах Лангерганса шляхом імуногістохімічного фарбування
Відкриття інсуліну 1889: Меринг та Міньковський - Видалення цукрового діабету у собак
1921: Лабораторія Маклеода - Повторення експерименту Мерінга - Приготування та ін’єкція екстракту підшлункової залози - Виділення інсуліну з великої рогатої худоби
1922: - Перша ін’єкція інсуліну 13-річному хлопчикові в діабетичній комі з Фредеріком Бантингом та Чарльзом Бестом 1923 - Нобелівська премія з медицини
Попередня проінсулінова сигнальна послідовність
Ланцюг інсуліну A - це 21 амінокислота
МРНК гена проінсуліну
1. Клітинна перебудова (хв) Розміщення збережених транспортних білків у мембрані (GLUT4)
2. Модифікація активності ферменту (хв) фосфорилювання/дефосфорилювання (PDE - розпад цАМФ)
3. Регулювання експресії гена (h) придушення транскрипції гена проглюкагону
Органи-мішені дії інсуліну
1. М’язова тканина 2. Жирова тканина 3. Печінка
1. М’язова тканина • Поглинання глюкози ↑ - Вивільнення GLUT4 збільшується під час м’язової діяльності навіть без інсуліну.
• синтез глікогену ↑ • глікогеноліз ↓ • поглинання амінокислот ↑ • синтез м’язових білків ↑ • утримання м’язових білків • поглинання калію ↑ - Інсулінотерапія - гіпокаліємія
2. Жирова тканина • підтримка та збільшення запасу жиру - рівень тригліцеридів ↑ - ліполіз ↓ (гормоночутлива ліпаза ↓ через зниження цАМФ) - активність ендотеліальної ліпопротеїн-ліпази ↑ - утворення кетонових тіл ↓
• поглинання глюкози ↑ - до 25 разів
3. Печінка • виділення глюкози glucose - синтез глікогену ↑ - глікогеноліз, глюконеогенез ↓
• активність синтезуючих ферментів у кетонових тілах ↓ • утворення жирної кислоти з глюкози (ліпогенез) ↑ Клітини печінки виробляють trp глюкози. інсулінонезалежний (GLUT2), але не метаболізм глюкози. Інсулінонезалежна глюкоза trp.: Капіляри мозку, більшість нейронів, еритроцити, тонка кишка, нирки
Регулювання вироблення інсуліну Глюкоза в крові ↑
амінокислоти ШКТ гормони
(GIP, GLP-1, гастрин)
α клітина Глюкагон
Прямий допоміжний демпфер
PSY (n. Vagus) на SY (рецептор α2)
δ клітина соматостатин
«Інкретин» • Гормони • Знижують рівень цукру в крові - Збільшують вивільнення інсуліну після їжі до того, як рівень цукру в крові підвищується - Уповільнюють засвоєння поживних речовин, перешкоджаючи спорожненню шлунку та зменшуючи споживання їжі - Забороняють вивільнення глюкагону
• глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1); шлунковий інгібуючий пептид (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид, GIP).
Дефіцит інсуліну Поглинання глюкози tissues в тканинах
глікогеноліз ↑ глюконеогенез ↑ глікогенез ↓ надлишок глюкози ЕС
Дефіцит ГК глюкози
тренування глюкозурії на кетоні
полідипсія зневоднення об'єм крові ↓
Тип IDDM = інсулінозалежний цукровий діабет (неповнолітній) • В-клітинна загибель внаслідок аутоімунних, генетичних причин або вірусної інфекції
II. Тип NIDDM = інсулінонезалежний цукровий діабет (90%) • Пошкодження датчика глюкози В-клітин - недостатня секреція інсуліну • метаболічний синдром - ожиріння: високий рівень інсуліну, знижена чутливість до інсуліну • дефіцит лептину - гіперфагія - ожиріння - резистентність до інсуліну
III. типу ? - Нечутливість до інсуліну клітин мозку хвороби Альцгеймера
Цукровий діабет 1 типу
Цукровий діабет 2 типу
Частіше в дитячому або юнацькому віці
Нормальний v. ожиріння
Менше 10%
Спочатку нормальна норма потім знижується
Низький v. відсутня
Високий початок захворювання
Пероральний протидіабетичний (можливо інсулін)
Схильність аутоантитіл до терапії кетозом
• Нормальний рівень цукру в крові: 4,5-6,2 мМ • OGTT (пероральний тест на толерантність до глюкози): • 75 г цукру натщесерце • Протягом 1 години досягайте макс. концентрація, яка не перевищує 10 мМ • Поверніться до початкового рівня протягом 2 годин
HbA1c - N-кінцевий глікогемоглобін бета-ланцюга пов'язує глюкозу - стабільний) Довготривалий контроль рівня глюкози в крові З 1 квітня 2011 р. Результати HbA1c були змінені в Угорщині відповідно до міжнародних рекомендацій. У зв’язку з цим не тільки числові значення відрізняються від попередніх (%), але і одиниця виміру стала іншою (ммоль/моль).
середній рівень цукру в крові (мг/дл)
середній рівень цукру в крові (ммоль/л)
Перевиробництво інсуліну v. передозування • Гіпоглікемія • Голод • Гостра недостатність глюкози в головному мозку - слабкість, сплутаність свідомості, агресія, порушення свідомості, кома, судоми • Надмірна активність SY - блідість, пітливість, тахікардія
Глюкагон - захищає від гіпоглікемії • Синтез: клітини підшлункової залози A (α); L-клітини шлунково-кишкового тракту Низький рівень цукру в крові
Регулювання виробництва глюкагону амінокислотами (Arg)
Гормони ШКТ; GH (CCK)
ацетилхолін SY (рецептор β2)
δ клітина соматостатин
GH (стрес), глюкокортикоїди (permissive)
Орган-мішень: глікогеноліз печінки ↑ Глюкоза-6-Р підвищує рівень глюконеогенезу ↑ Мобілізація жиру (кетогенез)
Відтік глюкози в кров
Глюкагон та інсулін є фізіологічними антагоністами
• Пропорційний ефект • Інсулін - активація ферменту PDE (цАМФ ↓) - інгібування ферменту РКА, що впливає на сигналізацію глюкагону
Соматостатин • Синтез: δ клітини підшлункової залози, ІЧ, ШКТ • Ефект: паракрин - секреція глюкагону ↓ - секреція інсуліну ↓
• Він регулює вироблення: - гіперглікемії, амінокислот, нервових ефектів, CCK
• Зменшує амплітуду коливань рівня гормонів
Пептид - В-клітини Уповільнення спорожнення шлунка Почуття знижує рівень цукру в крові після їжі Зменшує секрецію травного ферменту Інгібування секреції глюкагону
II. діабет 2 типу - аміліновий наліт - В-клітинний апоптоз
бета-амілоїдна хвороба Альцгеймера
РР - поліпептид підшлункової залози • Синтез: клітини РР • 1% • Ефект: - Екзокринна функція підшлункової залози ↓ (антагоніст CCK) - Стимуляція вироблення шлункового соку
• Підвищує вироблення: споживання білка, голодування, фізичну активність, гостру гіпоглікемію, стимуляцію блукаючої залози, гастрин, секретин, CCK • Зменшує вироблення: соматостатин
β-клітини підшлункової залози
1) Збільшує споживання клітин глюкозою; 2) глікогенез, ліпогенез; 3) синтез білка; 4) інгібування протеолізу, інгібування ліполізу
δ клітини підшлункової залози
1) пригнічення вивільнення глюкагону (місцевий ефект); 2) інгібування інсуліну, гастрину, виділення секретину
α-клітини підшлункової залози
1) глікогеноліз; 2) глюконеогенез
1) глікогеноліз; 2) ліполіз
1) глюконеогенез; 2) антагоніст інсуліну; 3) забезпечення ферментативного фону для ліполізу
1) вивільнення кортизолу; 2) ліполіз
1) глікогеноліз; 2) посилення всмоктування глюкози в кишечнику; 3) зниження чутливості до інсуліну; 4) посилення адреналінового ефекту; 5) глюконеогенез
Вплив метаболізму інсуліну • Глюкоза в крові ↓ - Поглинання тканини глюкозою ↑ (жир, м’язи) - Синтез глікогену ↑ (М’язи, печінка) - Глікогеноліз ↓ (м’язи, печінка)
• Анаболічний ефект на метаболізм білка - Поглинання амінокислот у м’язах - Синтез білка (м’язи)
• Ліпідний обмін - Підтримка та збільшення жирових запасів (жирової тканини) - Ліпогенез ↑ (печінка)
Вплив метаболізму глюкагону • Глюкоза в крові ↑ - захищає від гіпоглікемії - Глікогеноліз та глюконеогенез ↑ (ПЕЧЕНКА)
Метаболічні ефекти кортизолу • Анаболічний ефект у печінці - Глікогеноліз ↑ - Глюконеогенез ↑
• Катаболічний ефект у м’язовій та жировій тканинах - ліполіз, протеоліз, зниження чутливості до інсуліну
• Дозвільний ефект - Секреція глюкагону ↑ - Посилення адренергічних ефектів - Кількість рецепторів та чутливість ↑
ЕФЕКТИ АДАПТАЦІЇ ГОРМОНОВОГО МЕТАБОЛІЗМУ ЗРІСТУ ДО СТРЕСУ І ГОЛОДУ
• Глюкоза в крові ↑ - Підвищена секреція глюкагону - Чутливість периферичних тканин до інсуліну ↓
• Дозвільний ефект - посилює дію ліполітичних гормонів - FFA ↑
Метаболічні ефекти тиреоїдного гормону (Т3/Т4) • Калоригенний ефект - основний енергообмін - Прискорення процесів транспорту іонів клітин - НА/К насос → підвищене окислення, кількість та активність мітохондрій
• Глюкоза в крові ↑ - Поглинання глюкози ↑ від ШКТ - Глюконеогенез ↑ - Чутливість до інсуліну ↓
• Ліпідний обмін - тригліцериди та холестерин у плазмі ↓ - Синтез та розпад холестерину ↑, кількість рецепторів ЛПНЩ ↑ - Ліполіз у жировій тканині ↑ - Синтез тригліцеридів у печінці ↑
• Дозвільний ефект - Секреція гормону росту та соматомединів ↑ - Посилення адренергічних ефектів
Метаболічні ефекти АДРЕНАЛІНУ • Глюкоза в крові ↑ - Глікогеноліз у печінці та м’язах - Корі: м’язи - глікогеноліз - молочна кислота - печінка - цукор - кров
• Ліполіз ↑ - Гормоночутлива ліпаза ↑
Підтримка рівня цукру в крові • Всмоктування вуглеводів, що потрапили всередину • Глюконеогенез • Глікогеноліз у печінці (вночі)
Регулювання зберігання та мобілізації поживних речовин після їжі •
Підвищена секреція інсуліну - Активація PSY до всмоктування - Підвищений рівень глюкози та амінокислот у крові при всмоктуванні - Ефекти інкретину
Підготовка печінки, м’язів та жирової тканини до зберігання, припинення мобілізації поживних речовин
Прийом вуглеводів: інсулін ↑↑ + глюкагон ↓ Вживання білка: інсулін ↑ + глюкагон ↑↑ Вуглеводи + білок: інсулін ↑↑, глюкагон не змінюється, оскільки гіперглікемія пригнічує ефект амінокислот, що посилюють секрецію глюкагону.
Голодування • Глюкозозалежні клітини: нейрони, еритроцити • Клітини з запасами поживних речовин (жир, печінка, м’язи) • Максимальна тривалість голодування: - Як довго він може забезпечувати глюконеогенез - Який резерв тригліцеридів охоплює кровообіг, дихання та виведення
• Ендокринний контроль: - співвідношення інсулін/глюкагон - ГР - Глюкокортикоїдний фон (дозвільний ефект - ліполіз, глюконеогенез, секреція глюкагону)
Постабсорбтивний (натщесерце) розділ - - - -
НОРМОГЛІКЕМІЯ Інсулін ↓; глюкагон ↑ Печінка: глюконеогенез (молочна кислота, тригліцериди), глікогеноліз Адипоцити. ліполіз ↑ - FFA (використовується скелетними та серцевими м’язами)
24-72 години КОРОТКИЙ СТАРВАЦІЯ - ГІПОГЛІКЕМІЯ - інсулін ↓; глюкагон і GH ↑↑ - Глюконеогенез (лактат, амінокислоти від протеолізу м’язів, гліцерин) - сечовина в сечі ↑ - Ліполіз - FFA є джерелом енергії. За винятком головного мозку та еритроцитів - кетогенез (використовується скелетними м'язами та серцем)
Понад 72 години (до тижнів залежно від запасу жиру) ДОЛГОСРОЧНА СТАРВАЦІЯ - Загальна потреба організму в енергії ↓↓ (20%); причини: - Бездіяльність, функція щитовидної залози, лептин ↓
- інсулін ↓ ↓ ↓; GH ↑↑ ↑ - ліполіз, кетогенез ↑↑ (також використовується нейронами - потреба в глюкозі ↓ глюконеогенез ↓) - протеоліз ↑↑↑ - руйнування тканин (дихальні м’язи)
Глікемічний індекс (ГІ) здатність до підйому цукру в крові 1000 кДж деяких продуктів харчування порівняно з глюкозою (%)
глюкоза, солодовий цукор, мед, солодкі безалкогольні напої, крупи, кукурудза, рисові пластівці (буряковий або очеретяний) цукор, випічка з білого борошна та варені макарони, виноград, молочний рис
кукурудза, варений рис, банан, несолодкий сік
молоко, йогурт, кефір, більшість вітчизняних фруктів, спагетті з твердої пшениці та макарони
квасоля, сочевиця, горіхи, фундук, редис, перець, помідори, фруктоза