Рекомендувати документи

отто

A M A G Y A R G Y O G Y S Z E R E S Z T U D OMÁ N Y I T Á R S A S L G A P J A

президенти i a n голодні

Фармакохімічний огляд атипових нейролептиків

Препарати, що діють на вісь інкретину при лікуванні діабету 2 типу

Актуальні проблеми розповсюдження наркотиків в Інтернеті

Професор Отто Клодер Індивідуальні процедури ліцензування

LVIII. РІК вересень 2014 ISSN 0017–6036

РІЧНИЙ ЗВІТ

LVIII. РОКИ РОКУ 58. 525–588 вересня 2014 р. “ФАРМАЦЕВТИЧНІ” - це журнал Угорського фармацевтичного товариства. Видано Угорським фармацевтичним товариством, 1085, Будапешт, Гюлай-Пал. 16. Відповідальний видавець: проф. Редакція Éök Szökő: 1085, Будапешт, Gyulai Pál u. 16. Телефон: 483-1466 Електронна пошта: [електронна пошта захищена]; веб-сайт: http://www.mgyt.hu Головний редактор: пані Такач д-р. Krisztina Novák Головний редактор: д-р Золтан Ганко Редактори: д-р Tamás Bozó д-р Attila Bódis д-р István Laszlovszky д-р János Pintye д-р István Télessy Головний редактор: Miklós Ottlik Редактор: Csaba Oláh Тюнде Амбрус д-р Антал Іштван д-р Ільдіко Чех д-р Дезсю Цупор д-р Адам Давід проф. György Falkay д-р Balázs Hankó д-р Kovácsné д-р. Ildikó Bácskay д-р Csilla Major д-р Csongor Szabó Vitányiné д-р. Magdolna Morvai Ми не беремо на себе зобов'язання зберігати або повертати рукописи та додатки до них.

Угорське товариство фармацевтичних наук, 1085, Будапешт, Гюлай-Пал у. 16. Тел./Факс: (06-1) 266-9433 Передплата: Фармацевтична аптека (1085, Будапешт, Гюлай-Пал, 16.) внутрішнім поштовим переказом або переказом на переказний рахунок MGYT: OTP VIII. окружна філія, Будапешт, Йожеф Крт. 33. Розрахунковий рахунок MGYT: 11708001-20530530 Номер податкового перевірки: 19000754-2-42 Абонплата: 24 000 форинтів + ​​5% ПДВ на весь рік; ціна одного примірника: 2000 форинтів + ​​5% ПДВ. Виготовлено в 1650 примірниках. Друк: Print Invest Magyarország-H Zrt., 1053 Будапешт, Papnövelde út 8. II. ем. 26. Відповідальний керівник: Ласло Ваник, керуючий директор Gyogysdzereszet_2014-вересень.indb 525

публікації про подальше навчання Фармація 58. 527-538. 2014 рік.

Використовуючи зібрану літературу для дипломної роботи Бороки В. Тольного, студента 5 курсу фармації. Керівник: Krisztina Takácsné Novák.

незважаючи на постійне надходження антипсихотиків другого покоління - збільшився, а не зменшився. 31 антипсихотичний засіб, наведений у таблиці I, хімічно можна класифікувати на чотири структурні групи (фенотіазини, тіоксантени, бутирофенони, похідні біс-фторфенілбутилпіперидину) згідно з попередньою практикою. З них група похідних фенотіазину все ще є найбільш густонаселеною, у нашій таблиці 17 сполук. Структурні відмінності між цими сполуками, також незмінними, характеризуються

новіші сполуки також утворювались шляхом приєднання різних структурних елементів до позицій N10 та C2 основи фенотіазину (рис. 1). Антипсихотики другого покоління на ринку Угорщини та/або за кордоном перелічені у Додатку II. показано в таблиці. Групування 23 сполук за їхньою хімічною структурою є складнішим завданням, ніж у випадку типових сполук, оскільки структурні елементи, наведені як назви груп, не завжди можна вважати такими, що мають фундаментальний вплив на ефект, принаймні в Таблиці I.

Антипсихотики першого покоління Діюча речовина Фенотіазини ацепромазин ціамемазин флуксеназин хлорпромазин левомепромазин мезоридазин перазин перфеназин періазін піпотіазин прохлорперазин промазин прометазин протипендил тіоридазин трифторперазин Тіоксантин

Флуфеназин гідрохлорид Флуфеназин деканоас Флуфеназин енанті Хлорпромазин гідрохлорид Левомепромазин гідрохлорид Левомепромазин малеас

Тіоридазин Тіоридазин гідрохлорид Трифлуоперазин гідрохлорид Флупентиксол дигідрохлорид Хлорпротіксен гідрохлорид Зуклопентіксол деканоас

Bromperidolum Bromperidol decanoas Droperidolum Haloperidolum Haloperidol decanoas

піпамперон тиміперон Похідні біс-фторфенілбутилпіперидину флуспірилен пенфлуридол пімозид

В обігу в Угорщині: + за кордоном: # # # # + + # + # # # # # + # # # # # +

Рисунок 1: Антипсихотики першого покоління Продовження на наступній сторінці

Продовження з попередньої сторінки

Рисунок 1: Антипсихотики першого покоління

такі дослідження взаємозв'язку між структурою та діяльністю на сьогодні не публікувались. На сьогодні перша група "бензамідів" включає 6 сполук (рис. 2). Три (амісульприд, сульпірид, тіаприд) також доступні в Угорщині, цизаприд є офіційним у Фармакопеї, тоді як дві новіші сполуки - немонаприд та ремоксиприд - доступні лише за кордоном. У їх структурі спільний фенил-CO-NH-фрагмент,

до якої приєднаний основний азотовмісний бічний ланцюг, здатний взаємодіяти у всіх шести сполуках. Середовище атома азоту, яке зазвичай знаходиться на відстані 2 або 3 атомів вуглецю, є мінливим, подібно до середовища антипсихотиків першого покоління. Цей азот може бути аліфатичною третинною аміногрупою в аліфатичній третинній аміногрупі (тіаприд), піролідиновим кільцем (чотири сполуки) або, як у випадку з цизапридом, аліциклічним третинним азотом. У структурі останнього гетероцикл є

531 II. електронна таблиця

Антипсихотики другого покоління Діюча речовина Бензаміди амісульприд цизаприд

Фармакопейна сполука Amisulpridum Cisapridum monohydricum Cisapridi tartras

Доступно в Угорщині: + за кордоном: # + #

ремоксиприд # сульпірид сульпірид + # тіаприд тіапріді гідрохлорид + трициклічні сполуки (дибензодіазепіни, дибензооксазепіни та дибензотіазепіни) амоксапін # паліперидон # пероспірон # рисперидон Рісперидон + # сертиндол + # зипразидон + #

його атом вуглецю, прикріплений до ланцюга, є центром хіральності. На сьогоднішній день лише два з них (сульпірид та ремоксиприд) продаються в енантіомерно чистому (S-ізомерному) вигляді, хоча цизаприд також виявляється одним із найбільш правооборотних (у даному випадку R) енантіомерів [5]. Порівнюючи структури, здається основною вимогою, щоб базовий центр був просторово близьким до основи бензаміду для ефективності. Цікаво, що положення С2 бензольного кільця має малозаповнюючий простір електронегативний метокси-заступник, який вважається менш реакційноздатним для всіх сполук, тоді як положення С6, як імовірно, є загальнозаміщеним (крім ремоксиприду) для ефективності. Наявність багатого електронами заступника в положенні С5 є важливою для ефекту, але різною з точки зору електронегативності (Cl> OCH3> SO2CH3

SO2C2H5> SO2NH2) допускається заміщення. Спільною особливістю двох споріднених до С5 сполук, сульпіриду та амісульприду, є те, що вони були ідентифіковані як у антагоністах рецепторів дофаміну D2, так і у D3.

ефект агоністу рецептора GHB (гамма-гідроксимасляна кислота) [6]. Другу групу складають переважно «трициклічні» сполуки (рис. 3). Характерним структурним елементом антипсихотиків, що належать до цього, є семичленний гетероцикл, лінійно конденсований з ароматичними кільцями. У цьому середньому кільці є один або два гетероатоми (N, O, S) на основі дибензодіазепіну (клозапін), дибензооксазепіну (амоксапін), дибензотіазепіну (кветіапін), тієнобензодіазепіну (оланзапін), дибензотієпіну (зотепін). Триколісний зв’язаний фрагмент містить базовий центр, отриманий з піперазину для чотирьох сполук та з диметиламіно для зотепіну. Винятком у кількох аспектах є структура азенапіну, в якій конденсат (дибензоксоксазепінопіролідиновий скелет) став тетрациклічним завдяки введенню піролідинового кільця, що несе базовий центр. Замінник хлору в кільцевій системі може бути структурним елементом, який відіграє певну роль у впливі, але не є для нього важливим, оскільки він зустрічається лише у чотирьох із шести сполук.

Рисунок 2: Антипсихотики другого покоління (безаміди)

Рисунок 3: Антипсихотики другого покоління (трициклічні сполуки)

Раніше, у третій групі антипсихотиків другого покоління, ми згадали під назвою „інші сполуки” чотири лікарські засоби, доступні на ринку, які не могли бути включені до попередніх груп, і загальні структурні елементи ще не здавалися окресленими [3, 4]. Найзначніший розвиток у цьому

у групі, оскільки кількість сполук, що належать до неї, зросла до одинадцяти. З них десять уже перебувають в обігу за кордоном, і один чекає затвердження. Це ретельне порівняння кількості сполук та структур (рис. 4) дає можливість дослідити загальні елементи групи. На основі цього як нової назви групи

Рисунок 4: Антипсихотики другого покоління (арилпіперазин та похідні арилпіперидину)

пропонується назва "арилпіперазин та похідні арилпіперидину". Таким чином, їх центральним загальним структурним елементом є основний гетероцикл, до якого похідні піперазину через атом N4 та похідні піперидину до N у пара-положенні мають ароматичне ядро ​​(2,3-дихлорфеніл в арипіпразолі та карипразині) або ароматичний гетероцикл різних структур. (наприклад, у сертиндолі: індол, у рисперидоні, ілоперидоні, паліперидоні: бензизоксазол,

зипразидон, люра-сидон, пероспірон: бензизотіазол). Загалом, вони також характеризуються тим, що інший полярний фрагмент, що містить взаємодіючі гетероатоми, приєднується до основного азоту через довший/коротший зв'язуючий (алкільний) ланцюг. Виходячи з вищесказаного, можна припустити загальну структуру фармакофору, яку можна описати, як показано на малюнку 5. З наведеної характеристики виходить лише мельперон-

радник (Gedeon Richter Plc.) та професор Іштван Біттер (SE кафедра психіатрії та психотерапії). ЛІТЕРАТУРА 1. Stahl’s Illustrated. Нейролептики. Cambridge University Press, 2009. - 2. Шарпентьє П.: Похідні фенотіазину. Патент США 2645 640 (1953). - 3. Takácsné Novák K., Szász Gy.: Acta Pharm. Повішений. 75, 93-108 (2005). - 4. Фармацевтична хімія. (Ред.) Ф. Фюлёп, Б. Ношаль, Гюй Сас, Такачнє Новак К. Видавництво. 2010, Будапешт. - 5. Грей К.М., Янг Дж. В.: Патент США 5955478 (1999). - 6. Ratomponirina, C., Gobaille, S., Hodé, Y., Kemmel, V., Maitre, M.: Eur.J. Pharmacol. 346, 331-337 (1998). - 7. Völgyi G., Baka E., Box K., Comer J., Takács-Novák, K.: Anal. Чим. Acta, 673, 4046 (2010). - 8. DeLeon A., Patel N., Crismon L.: Clin. Тер. 26, 649-666 (2004). - 9. Kiss B., Horváth A., Némethy Zs., Schmidt É., Laszlovszky I., Bugovics Gy., Fazekas K., Hornok K., Orosz Sz., Gyertyán I., Ágai-Csongor É., Domány Gy., Tihanyi K., Adham N., Szombathelyi Zs.: J. Pharmacol. Досвід. 333, 328-340, (2010). - 10. Гієртян І., Кісс Б., Сагі К., Лаши Дж., Сабо Гі, Шабадос Т., Гемезі Л., Паштор Г., Заєр-Балаз М., Капас М., Агай-Чонгор Е., Domány Gy., Tihanyi K., Szombathelyi Zs.: Neurochem. Int. 59, 925-935, (2011). - 11. Зімніський Р., Чанг Г., Граб І., Поцілунок Б.,

Adham N., Schmauss C.: Psychopharmacology, 226, 91-100 (2013). - 12. Hjerde E., Dahl S., Sylte I.: Eur. J. Med. Chem. 40, 185-194 (2005). - 13. Desta Z., Soukhova N., Morocho AM., Flockhart DA.: J. Pharmacol. Досвід. 298, 508520 (2001). - 14. Nodiff EA., Ina S., Oda N., Hayazaki T., Nishibe S., Kalino T., Hausman M.: J. Hetrocyclic Chem. 4, 239-245, (1987). - 15. Karpinska J., Sokol A., Bernatowicz A., Szulecka A., Katowska U.: Photochem. Фотобіол. Sci. 11, 1575-1584, (2012). - 16. Катона Л., Чобор П., Гірка І.: Шизофр. Розрив. 152, 246–254 (2014). - 17. Гірка І., Трейер Т., Дячкова Ю., Мартеній Ф., Макбрайд М., Унгварі Г.: Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 170-180 (2008). - 18. Matteo P., Basaglien C., Flavaretto E., Schnitzer E.: Eur. Psychiatr. 28, Доп.1., 1 (2013). - 19. Wang X., Savage R., Borisov A., Rosenberg J., Woolwine B., Tucker M., May R., Feldman J., Nemeroff Ch.B., Miller A.H.: J. Psychiatr. Розрив. 40, 669676 (2006). - 20. Cubala J.W., Wichowicz H.M., Landowski J.: Progr. У Neuro-Psychopharmacol. Біол. Психіатр. 31, 781–785 (2007). - 21. Manea M., Rusanu V., Patrichio B.E., Pulu R.M., Stoean A.A., Stefanache A.A .: Eur. Psychiatr. 26, Доп.1., 1437 (2011). - 22. Bitter I., Katona L., Zámbori J., Takács P., Fehér L., Diels J., Bácskai M., Láng Zs.: Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 1383-1390 (2013). T a k á c s - N o v á k, K., S z á s z G y., Т о л н а й Б .: Огляд з медичної хімії атипових нейролептиків.

Університет Земмельвейса, Інститут фармацевтичної хімії, 1092 Будапешт, Hőgyes E. u. 9. [електронна пошта захищена]

Доктор Андраш Фітлер, доктор філософії, доцент - Інститут фармацевтики, Університет Печа 7625 Печ, Гонвед. 3. - Мобільний телефон: (06-20) 556-6509

Аптека 58. 539-545. 2014 рік.

Препарати, що діють на вісь інкретину при лікуванні діабету 2 типу: нова група протидіабетичних препаратів Дьєрдж Джерменді Поширення у всьому світі цукрового діабету 2 типу є серйозною проблемою для здоров'я. Зрозуміло, що початок діабету викликає серйозне занепокоєння серед зацікавлених осіб, але також очевидно, що несприятливі дані про захворюваність та поширеність також покладають завдання на суб'єктів охорони здоров'я у багатьох країнах. Результати опитувань, проведених в різних групах населення Угорщини, також вказують на збільшення захворюваності на діабет, захворюваність на дитячий діабет (тип 1) є більш скромною, проте можна очікувати значного збільшення захворюваності на цукровий діабет у дорослих та літніх (тип 2) . Ще одним додатковим занепокоєнням є те, що різко зростає не тільки діабет 2 типу, але і поширеність метаболічних розладів, званих преддіабетом, який є його попередником. Загальновизнано, що зростання повернулось-

Рисунок 1: Ефект інкретину. Стільки ж глюкози вводять перорально або Після внутрішньовенного введення секреція інсуліну відрізняється

Рисунок 2: Структура GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1) та режим інактивації ферменту DPP-4 (дипептидилпептидаза-4)

З розвитком та збутом лікарських засобів, що діють на вісь інкретину, з’явилася нова група антигіперглікемічних засобів [3, 4]. В результаті надзвичайно інтенсивних досліджень та клінічної роботи ми тепер виділяємо дві підгрупи в групі ефективності. Міметики інкретину (останнім часом спільно іменовані як міметики GLP-1) чинять фармакологічну дію на рецептор GLP-1 і характеризуються стійкістю до руйнуючої дії ферменту DPP-4, який швидко інактивує GLP-1. Інша підгрупа - DPP-

Малюнок 4: Амінокислотна послідовність природного для людини GLP-1, аналога ліраглутиду GLP-1, агоніста рецептора GLP-1 ексенатиду та ліксисенатиду (амінокислоти, крім людського GLP-1, позначені червоним).

Середня доза лінагліптину становить 1х5 мг на добу. Згідно з інструкцією із застосування, його можна призначати як монотерапію, у подвійній комбінації з метформіном, у потрійній комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною, або також можна вводити з інсулінотерапією. Характеризується тим, що при зниженні функції нирок зменшення дози не потрібно, оскільки воно в основному усувається не-нирковими шляхами. Роль рецептур осей інкретину в алгоритмі лікування діабету 2 типу Метформін є першим вибором лікарської форми в нововиявленій фармакотерапії діабету 2 типу [14]. Дозу метформіну слід збільшувати протягом декількох тижнів, поки не буде досягнута максимально переносима доза. Якщо монотерапія метформіном недоступна або неможливо підтримувати (