Блокатори TNFα - це група сучасних біологічних протизапальних препаратів. До них належать препарати інфліксімаб (Remicade, Remsima, Inflectra, Flixabi), адалімумаб (Humira), голімумаб (Simponi) та цертолізумаб пегол (Cimzia). Блокатори TNFα успішно використовуються протягом майже 20 років для лікування хвороби Крона, виразкового коліту, а також інших запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, хвороба Бехтерева та псоріаз.
Історія
Першим представником блокаторів TNFα був інфліксимаб, який був розроблений в 1990-х роках у США групою вчених з професора Словаччини Яна Вільчека та його китайського колеги Джунмін Ле. Інфліксімаб - це штучне антитіло, яке спочатку було розроблено на мишах. Оскільки це була комбінація амінокислотних областей миші та людських антитіл, так називали інфліксимаб "Химерні моноклональні антитіла". Моноклональний в цьому випадку означає, що препарат містить лише один тип антитіл. Інфліксимаб був у клінічних випробуваннях наприкінці 1990-х років і в клінічній практиці приблизно з 2000 року.
Перші клінічні дослідження з інфліксимабом швидко показали, що це надзвичайний прогрес у лікуванні запальних захворювань кишечника. Інфліксімаб був ефективним і мав набагато менше побічних ефектів, ніж наявні на той час препарати (глюкокортикоїди, імунодепресанти). Він також виявився ефективним у разі дуже важких для лікування ускладнень, таких як свищі при хворобі Крона та важкі напади виразкового коліту. Оскільки деякі пацієнти мали імунну відповідь на мишачі білки, були розроблені новіші молекули, в яких мишачі фрагменти замінювались на подібні домени людських антитіл. Такі моноклональні антитіла називаються гуманізованими. Першим гуманізованим антитілом до TNFα було адалімумаб, який застосовується приблизно з 2008 року, а менш використовувані голімумаб та цертолізумаб були додані в останні роки. Подібна речовина, етанерцепт, досі використовується в ревматології.
Біологічне лікування - блокатори TNFα.
Усі блокатори TNFα мають однакову ефективність та спектр побічних ефектів. Виняток становлять "алергічні" реакції (реакції гіперчутливості після інфузії), які є особливою проблемою при лікуванні інфліксимабом.
Хоча було показано, що блокатори TNFα ефективніші та безпечніші, ніж інші лікарські засоби, що використовувались на сьогоднішній день, їх широке використання ускладнюється їхньою високою вартістю, і вони вказуються у більшості країн для лікування більш важких форм, навіть після того, як дешевші методи лікування не вдаються. Однак у 2013 році в клінічну практику увійшли «загальні» версії оригінальних препаратів, які називаються біосиміляторами. Вони мали однаковий склад, однакову ефективність та спектр побічних ефектів. Однак вони набагато дешевші, і біологічне лікування блокаторами TNFα стає все доступнішим для все більшої кількості пацієнтів.
Механізм дії
Блокатори TNFα працюють, блокуючи дію білка, який називається `` фактор некрозу пухлини альфа '' (TNFα). Цей білок бере участь у запальних процесах в організмі, і блокування його зменшує запалення. Після введення вони залишаються в організмі від декількох днів до тижнів, а це означає, що їх потрібно давати лише раз на кілька тижнів.
Клінічне застосування
Інфліксімаб та адалімумаб призначаються для лікування середньої та важкої форми активної хвороби Крона та виразкового коліту у дорослих та дітей віком від 6 років, які не реагували на звичайну терапію, включаючи кортикостероїди, імуномодулятори чи харчову терапію у дітей, або які не переносять або не протипоказані їм. Вони також використовуються для лікування фістулюючої форми хвороби Крона. Інфліксимаб часто комбінують з азатіоприном, оскільки було показано, що така комбінація значно підвищує ефективність та зменшує частоту реакцій непереносимості інфліксимабу та інфузійних реакцій (див. Нижче).
Голімумаб призначений у Словаччині лише для лікування виразкового коліту середнього та важкого ступеня у дорослих пацієнтів, які не пройшли терапію інфліксимабом та/або адалімумабом. Він використовується мало.
Сертолізумаб застосовується дуже рідко, і він доступний лише у Словаччині за особливим винятком. Теоретична перевага полягає в тому, що він не проникає через плаценту і, отже, не загрожує плоду під час вагітності.
З цих препаратів інфліксимаб виявляється найбільш ефективним. Інфліксимаб майже виключно використовується для лікування гострого тяжкого виразкового коліту та, частіше, для лікування виразкового коліту середнього ступеня та свищів при хворобі Крона. Навпаки, завдяки підвищеній безпеці та простоті прийому адалімумаб частіше використовується для лікування запальної форми хвороби Крона та для запобігання рецидиву після операції.
Як застосовуються блокатори TNFα ?
Всі блокатори TNFα є білковими антитілами. Тому їх слід вводити у вигляді ін’єкцій або інфузій. При ковтанні всі білки в шлунку швидко засвоюються, розщеплюються на амінокислоти і не мають жодного ефекту.
Усі блокатори TNFα у Словаччині вводяться лише у спеціалізованих медичних закладах, так званих центрах біологічного лікування. Їх список доступний на цій сторінці: http://www.sgssls.sk/ge-mapa-slovenska/
Інфліксимаб дають у вигляді інфузії у вену, як правило, у верхню кінцівку. Гідрокортизон часто вводять у вену перед введенням, щоб запобігти реакції інфузії. Сама інфузія триває приблизно одну-дві години, на початку її зазвичай дають повільніше. Звичайна доза інфліксимабу становить 5 мг на кілограм маси тіла, іноді потрібна більша доза 10 мг/кг. На початку лікування 3 інфузії роблять протягом 6 тижнів, потім інфліксимаб дають один раз на 8 тижнів, тобто. приблизно 6 разів на рік. Деяким пацієнтам потрібно збільшити дозу, в цьому випадку її слід давати кожні 4 тижні. Нещодавно, у випадку з інфліксимабом, також визначали рівень інфліксимабу та рівень так званих блокуючих антитіл проти інфліксимабу під час лікування. На основі цих результатів дозу інфліксимабу можна збільшувати або зменшувати. Технічно ця процедура називається терапевтичним контролем рівня наркотиків. За такого оптимізованого підходу можна поліпшити лікування та зменшити ризик спалахів.
Адалімумаб вводять у вигляді підшкірної ін’єкції дуже тонкою голкою або ручкою. Одна ін’єкція адалімумабу становить 40 мг. На початку дається більш висока доза 160 мг - 4 ін'єкції, друга доза - 80 мг - 2 ін'єкції, а потім вона робиться один раз на два тижні у дозі 40 мг, тобто. одна ін’єкція. Пацієнт зазвичай виконує перші два-три введення в центрі біологічного лікування, тоді більшість пацієнтів вчаться вводити препарат самостійно. Інструкція по застосуванню детально описана в інструкції з експлуатації. Навчальне відео (англійською мовою) доступне, наприклад, на цій сторінці: https://humira.co.nz/pen-instructions/. Для домашнього використання дуже важливо, щоб ін’єкції адалімумабу постійно зберігалися в холодильнику. Це також стосується транспортування упаковок ліків з аптеки або амбулаторії центру біологічного лікування. Для передачі використовуються спеціальні «холодильники», які пацієнт зазвичай отримує в центрі біологічного лікування.
Голімумаб вводять, подібно до адалімумабу, у вигляді ін’єкції або ручки під шкіру у дозі 200 мг на початку.
Ефективність блокаторів TNFα при лікуванні хвороби Крона та виразкового коліту
Ефективність та безпека лікування окремими блокаторами TNFα були продемонстровані в багатьох клінічних дослідженнях. У випадку інфліксимабу 58-71% пацієнтів мали клінічну відповідь у клінічних випробуваннях ACCENT при хворобі Крона та 65-69% у ACT у дослідженнях виразкового коліту. Якщо пацієнти реагують на лікування, 70-80% мають довгостроковий успіх у підтримуючому лікуванні. Подальші клінічні дослідження показали, що на ефективність інфліксимабу значною мірою впливає те, що організм пацієнта виробляє проти нього власні блокуючі антитіла (антимікробні антитіла або антиінфліксимабні антитіла). Дослідження SONIC та US SUCCES також виявили, що одночасний прийом азатіоприну з інфліксимабом суттєво знижував швидкість продукування цих блокуючих антиінфліксимаб антитіл та збільшував успішність лікування. Також було встановлено, що чим швидше розпочато лікування під час перебігу захворювання, тим вища ефективність та профілактика ускладнень. В останні роки на практиці з’явилася ще одна новинка - терапевтичний моніторинг рівня наркотиків. Це може вчасно виявити, що рівень ліків після введення нижчий за необхідний, і що дозу потрібно збільшити або можна використовувати інший препарат.
Ефективність адалімумабу також підтверджена в ряді клінічних досліджень. При лікуванні хвороби Крона значне поліпшення досліджень CLASSIC та GAIN спостерігалося у 52-59% пацієнтів, з яких до 84% тоді мали довгострокову клінічну відповідь. При виразковому коліті в дослідженнях ULTRA спостерігали нижчу ефективність на 50-55%, при цьому сприятливий ефект зберігався приблизно у 30% пацієнтів після одного року лікування.
Ефективність голікумабу при лікуванні виразкового коліту в дослідженнях PURSUIT була подібною до ефективності адалімумабу.
Чи буде терапія блокатором TNFα пацієнтом успішною, залежить від кількох факторів. Одним з найважливіших є ретельна підготовка до лікування та виключення можливих інфекцій і особливо туберкульозу (див. Нижче). Також важливо розпочати лікування рано, якщо спостерігається звуження кишечника, ефективність значно знижується. Також важливо не переривати лікування надовго, тобто не пропускати інфузії або ін’єкції. При хворобі Крона ефективність також знижується, якщо пацієнт продовжує палити під час лікування. І останнє, але не менш важливе: під час лікування слід ретельно контролювати частоту можливих побічних ефектів (див. Нижче). Нещодавно стало можливим підвищити ефективність лікування інфліксимабом, контролюючи рівень препарату та регулюючи дозу або переходячи на інший препарат, якщо рівень знижується.
Як і інші підтримуючі методи лікування хвороби Крона та виразкового коліту, лікування блокаторами TNFα має бути тривалим. Коли його припинено, хвороба погіршується у 50% пацієнтів лише через кілька місяців, і протягом 2 років хвороба повертається у 70-80% пацієнтів.
Побічні ефекти Блокатори TNFα
Як і всі ліки, блокатори TNFα можуть спричинити побічні ефекти, хоча їх отримують не всі. Однак більшість побічних ефектів є легкими та середніми. Зокрема, порівняно з іншими препаратами для лікування середньотяжких та важких форм запалення кишечника, блокатори TNFα мають сприятливий профіль безпеки. Однак у деяких пацієнтів можуть виникати серйозні побічні ефекти, і їм може знадобитися лікування.
Як і інші ліки, що застосовуються для лікування запальних захворювань кишечника, блокатори TNFα послаблюють імунну систему. Під час лікування частіше зустрічаються менш важкі та серйозні інфекції. До менш серйозних належать, наприклад, запалення горла (фарингіт, ангіна), запалення сечовивідних шляхів, запалення травм тощо. Також більшою мірою спостерігається реактивація герпетичних інфекцій, включаючи хворобливий лишай. Також існує підвищений ризик зараження туберкульозом, особливо у пацієнтів, які раніше контактували з туберкульозною паличкою. Якщо під час лікування у пацієнта розвивається інфекційне захворювання, збільшується ризик більш важкого перебігу, включаючи зараження крові (сепсис). Тому під час лікування надзвичайно важливо приділяти увагу профілактиці інфекцій та своєчасно і ретельно лікувати інфекції (див. Нижче).
Іншим відносно поширеним побічним ефектом є шкірні висипання, що нагадують псоріаз. Вони зустрічаються приблизно у 5-10% пацієнтів, переважно в легкій формі. Однак у невеликої частини пацієнтів можуть бути більш серйозні запальні зміни на шкірі. У разі шкірних змін прийнято переривати лікування після консультації з дерматологом, доки не буде вилікувано знахідку шкіри; у більш важких випадках необхідно замінити лікування іншим препаратом.
Блокатори TNFα можуть також посилити перебіг хронічної серцевої недостатності, і ті, хто лікується від серця, повинні проінформувати про це лікаря-гастроентеролога перед початком лікування.