Імунологічний та алергологічний приватний центр

Целіакія є мультигенним хронічним запальним захворюванням, яке виникає у генетично схильних осіб після прийому глютену і характеризується хронічним запаленням тонкої кишки, що призводить до атрофії ворсин. Хвороба вражає жінок удвічі частіше, ніж чоловіків, і рідко зустрічається серед населення Африки, Японії та Китаю.

Поширеність клінічно діагностованого захворювання в Європі становить 0,33 - 1,06% серед дітей та 0,18 - 1,2% серед дорослих. Найвища поширеність у Фінляндії (2,4%), а найменша - у Німеччині (0,3%). У родичів першого та другого ступеня поширеність становить 3,0 - 15%, у пацієнтів із синдромом Дауна, синдромом Тернера, діабетом 1 типу, аутоімунним тиреоїдитом та лімфоцитарним колітом поширеність целіакії становить 5 - 10%, хоча деякі автори повідомляють до 27%.

Целіакія характеризується:

  • різні комбінації глютенозалежних клінічних проявів,
  • специфічні антитіла (антитіла проти тканинної трансглютамінази - анти-TTG, антитіла проти ендомізію - ЕМА та антитіла проти дезамінованих гліадинових пептидів - DGP),
  • HLA - гаплотипи DQ2/HLA-DQ8,
  • ентеропатія.

Патогенез

1. ЕКОЛОГІЧНЕ

Хоча фактори навколишнього середовища ще не вивчені до кінця, вважається, що крім глютену, пускачами захворювання можуть бути віруси (аденовірус 12), паразити, стрес, пологи, подолання інфекційного ентериту.

Основними джерелами клейковини є злаки - пшениця, жито та ячмінь. Останні відкриття заперечують овес як джерело глютену, хоча його виключення з раціону все ще рекомендується.

атрофія ворсинок

2. ГЕНЕТИЧНІ

Основною генетичною схильністю є певні варіанти алелю HLA, головної системи гістосумісності у людей. Молекули HLA II є діагностично важливими для целіакії. класи, які розташовані на короткому плечі хромосоми 6. Переважна більшість хворих на целіакію (до 95%) мають у своєму генотипі HLA-DQ2 гетеродимер у конфігурації цис (частіше в Центральній та Північній Європі), кодований HLA-DR3-DQA1 * 05: 01-DQB1 * 02: 01 або транс (частіше в середземноморських країнах) з кодом HLA-DR11-DQA1 * 05: 05-DQB1 * 03: 01/DR7-DQA1 * 02: 01-DQB1 * 02: 02, решта пацієнтів (особливо Корінні американці) показують наявність гетеродимера HLA-DQ8, кодованого DQA1 * 03: 01-DQB1 * 03: 02.

Кількість хворих на целіакію, які не переносять DQ2 або DQ8, становить 0,4%. Хоча до 25-30% здорового населення несе ці гетеродимери порівняно з 95% хворих на целіакію, їх наявність значно збільшує можливість целіакії.

В даний час відомо 27 інших генетично ризикованих локусів із помірним ризиком розвитку целіакії, але також відомі захисні генетичні локуси (наприклад, IL12A, CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, LPP, SH2B3, IL18R1, IL18RAP, TAGAP і CTLA4).

3. ІМУНОЛОГІЧНИЙ

Целіакія не є харчовою алергією, але це запальне захворювання, спричинене наявністю в їжі глютену. Різні глютенові пептиди по-різному беруть участь у процесі захворювання, деякі фрагменти токсичні, інші імуногенні. Однак один і той же пептид може мати обидві властивості.

Клінічна картина та діагностика

Раніше целіакія була хворобою дітей із типовими симптомами, але сьогодні вони складають найбільшу групу вперше діагностованих пацієнтів у віці від 45 до 65 років. Його клінічна картина залежить від ступеня гістологічних змін у тонкому кишечнику, від харчування (головним чином від споживання глютену в їжі) та від віку. Незважаючи на значний прогрес у діагностиці, хвороба все ще вважається недостатньо діагностованою. У зв’язку з різноманітністю симптомів слід обстежувати як дітей, так і дорослих, у яких симптоми, перелічені в Таблиці No. 1.

Безсимптомних дітей та дорослих, яким загрожує целіакія, також слід обстежити при діагностиці таких захворювань (так званих захворювань, пов’язаних із целіакією):

  • цукровий діабет 1 типу,
  • Синдром Дауна,
  • Синдром Тернера,
  • Синдром Вільямса-Борена,
  • селективний дефіцит імуноглобуліну А (IgA),
  • IgA-нефропатія у дорослих,
  • Хвороба Аддісона,
  • аутоімунні захворювання печінки,
  • ювенільний хронічний артрит,
  • артрит у дорослих,
  • Синдром Шегрена,
  • аутоімунний тиреоїдит,
  • ідіопатична дилатаційна кардіоміопатія,
  • родичі першого ступеня.

Класифікація за клінічним проявом:

  1. клінічна (симптоматична) целіакія - у пацієнта є клінічні ознаки, позитивні аутоантитіла, гістологічно підтверджені зміни слизової,
  2. мовчазна целіакія - у пацієнта відсутні клінічні ознаки, гістологічна знахідка така ж, як при клінічній целіакії, позитивні аутоантитіла присутні в крові,
  3. прихована целіакія - у пацієнта є клінічні ознаки, гістологічно присутнє посилене накопичення інтраепітеліальних лімфоцитів (ІЕЛ), позитивні аутоантитіла присутні в крові,
  4. потенційна целіакія - у пацієнта немає клінічних ознак, крім захворювання, пов’язаного з целіакією; гістологічно лише збільшена кількість ІЕЛ може мати позитивні аутоантитіла в крові.

Найкраще поєднання для скринінгу на целіакію - тест на антитіла IgA проти TTG + IgG антитіла проти DGP. Однак також доцільно продовжувати дослідження антитіл IgG проти гліадину, особливо у дітей до 2 років, оскільки рівень антитіл IgA проти TTG та антитіл IgA проти гліадину має дуже коливальний характер у цей період життя.

Рекомендована частота тестування на антитіла

Антитіла крові слід перевіряти при встановленому діагнозі целіакії після дієти наступним чином: після першого місяця, через три, шість та дванадцять місяців для перевірки ефективності (і дотримання) дієтичних заходів, а потім регулярно один раз на рік.

При суворій дієті значення всіх антитіл, що перевіряються в крові, повинні бути негативними, але часовий курс дуже індивідуальний. Легкий та короткочасний вплив антигенів може не призвести до появи циркулюючих антитіл у крові.

Нові потенційно корисні групи аутоантитіл:

  1. антикаретикулінові антитіла - Моніторинг класу IgA може бути важливим при рефрактерній целіакії (підвищений рівень анти-CR IgA також виявляється при суворій безглютеновій дієті та негативі AGA, анти-TTG та часто EMA); виявляється при декількох захворюваннях (СЧВ, аутоімунний тиреоїдит),
  2. антизонулінові антитіла (AZP) - виявлено підвищений рівень у целіакії (передбачається, що проникність міжклітинних зв’язків у ЖКТ збільшена і що проникність глютену для організму збільшена),
  3. антигельсолінові антитіла.

Генетичні тести (імуногенетичні ознаки - антигени HLA)

Генотипування гаплотипів DQ2/DQ8 суттєво сприяє комплексній діагностиці целіакії. Відповідно до керівництва EPSGHAN (2012), він є частиною діагностичних алгоритмів, і його значення полягає в:

  1. у високому негативному прогнозному значенні у випадках діагностичних сумнівів,
  2. у випадках з високою суспензією на целіакію, з високим рівнем анти-TTG (> 10 разів у нормі) та позитивом HLA-DQ2/DQ8 - для діагностики целіакії не потрібна біопсія дванадцятипалої кишки.

Інтерпретація результатів генетичного тесту:

Гістологія

Гістологічне та гістохімічне дослідження залишаються зразки, взяті з тонкої кишки Золотий стандарт для остаточного діагнозу целіакії. Біопсія завжди повинна проводитися після оцінки результатів біохімічних та імунологічних обстежень, якщо пацієнт досі не дотримується дієти без глютену.

Гістологію можна опустити, якщо пацієнт відповідає 3 критеріям:

  1. має типові або атипові клінічні симптоми,
  2. має в 10 разів підвищений рівень антитіл до TTG IgA, EMA позитивний,
  3. гетеродимер HLA-DQ2 та/або HLA-DQ8 позитивний.

У більшості випадків достатньо глибокої дуоденоскопії (аборально від сосочка Ватера), яку можна зробити під час планового гастрофіброскопічного обстеження. Однак ретельне обстеження складається з взяття 6 проб з дистальної частини дванадцятипалої кишки.

Фізіологічно показник ворсинчастої крипти становить 4 - 5: 1. Знахідка невеликої кількості інтаепітеліальних лімфоцитів, переважно на основі крипт, є нормальною знахідкою. Думки щодо порогових значень внутрішньоепітеліальних лімфоцитів змінились - 25 лімфоцитів на 100 ентероцитів на сьогодні визнано значущим внутрішньоепітеліальним лімфоцитозом.

Гістологічна класифікація целіакії (розроблений Маршем, згодом модифікований Обергубером):

  • категорія 0: нормальна знахідка та зарезервована для перевіреної целіакії на дієті без глютену,
  • тип 1 (інфільтративний тип): інтактна архітектура слизової та значний інтраепітеліальний лімфоцитоз; на відміну від інших причин, при целіакії може спостерігатися акцентування інтраепітеліальних лімфоцитів у напрямку до верхівки ворсин,
  • тип 2 (гіперпластичний тип): склепи подовжуються, без помітного вкорочення ворсинок; цей тип дуже рідкісний,
  • тип 3 (руйнівний тип): за ступенем атрофії ми поділяємо його на три категорії:
    • А - часткова атрофія,
    • Б - субтотальна атрофія,
    • С - тотальна атрофія.

Первісну категорію Марша 4 було скасовано - це в основному моноклональна інтраепітеліальна проліферація лімфоцитів, яка вже належить до проблеми неходжкинських злоякісних лімфом.

При неускладненій целіакії та при рефрактерній целіакії 1 типу інтраепітеліально лімфоцити CD8 переважають над лімфоцитами CD3, що становить 50-100% інтраепітеліальних лімфоцитів. Зниження CD8 нижче 50% вважається аберрантним імунофенотипом, 80% таких випадків представляють моноклональну проліферацію, яка є ризикованою, можливо, попередником розвитку ентеропатичної Т-клітинної лімфоми.

Ендоцитоскопія, яка використовує візуалізацію слизової оболонки тонкої кишки на клітинному рівні, виявляється перспективним методом визначення атрофії ворсин. Досягає чутливості 88% і специфічності 100%, особливо при визначенні більш просунутих гістологічних стадій целіакії.

На даний момент обстеження за допомогою капсульної ентероскопії та конфокальної лазерної ендомікроскопії можна вважати експериментальними.

При запущеній целіакії (тугоплавкий спру) біопсія з визначенням імунофенотипу інтраепітеліальних Т-лімфоцитів має вирішальне значення для прогнозу та лікування:

  1. тип 1 без аберрантних інтраепітеліальних Т-клітин,
  2. тип 2 з аномальним фенотипом інтраепітеліальних Т-лімфоцитів - вважається криптогенною лімфомою і не має хороших прогнозів.
Таблиця No 4: Гістологічна диференціальна діагностика целіакії
Інфекція H. pyloriзбільшити Специфіка IEL
пептичний дуоденітатрофія ворсинок
харчова алергіязбільшити ІЕЛ ± атрофія ворсинок
тропічна спруатрофія ворсинок + гіперплазія крипти
дисмікробність, різні інфекції± збільшення ІЕЛ ± атрофія ворсинок
постінфекційна (вірусна) ентеропатіязбільшити ІЕЛ + атрофія ворсинок
наркотикизбільшити ІЕЛ + атрофія ворсинок
аутоімунна ентеропатіязбільшити ІЕЛ + атрофія ворсинок ± гіперплазія крипти
позакишкові аутоімунні захворюваннязбільшити ІЕЛ ± атрофія ворсинок
хвороба мікровільозного включенняатрофія ворсинок
Дефіцит IgAзбільшити ІЕЛ + атрофія ворсинок
Хвороба Крона та виразковий колітзбільшити ІЕЛ + атрофія ворсинок

Якщо поліпшення клінічного стану та нормалізації аутоантитіл не відбувається, ми повторюємо біопсію!

Додаткові обстеження

У тугоплавких спру важливий активний пошук лімфоми та карциноми, тому він як і раніше є найбільш підходящим методом КТ/МР ентерокліз.

Лікування

Целіакію не можна вилікувати.
Ми вважаємо єдиним лікуванням послідовну дієту без глютену (пропуск глютену з раціону, тобто виключення пшениці, ячменю, жита, а також обговорюваної вівсянки з раціону). Слід звернути увагу на різні харчові інгредієнти, які можуть містити глютен у технологічному процесі приготування їжі. Вживання глютену в кількості менше 10 мг на день вважається безпечним. Вже через два тижні дієт більшість пацієнтів помічають поліпшення свого стану, але значне поліпшення стає очевидним лише через кілька місяців - у молодих людей та у пацієнтів похилого віку навіть через 2-3 роки.

Оскільки вторинна непереносимість лактози та непереносимість молока часто зустрічаються у хворих на целіакію, бажано виключити молоко та молочні продукти на перехідний період (мінімум 6 тижнів) як частину стратегії лікування, і більшість пацієнтів починають певну кількість молока після поступового відновлення слизової і функції кордону кисті.

Коли дотримуватися суворої дієти без глютену:

  1. позиція. анти-TTG + позиція. Позиція HLA DQ2 та/або DQ8 +. DGP,
  2. заперечувати. анти-TTG + позиція. Позиція HLA DQ2 та/або DQ8 +. DGP.

Доповніть знахідку гістологією.

Заміна важлива
Кальцій, фолати, залізо, вітамін В12, вітаміни А, D, Е, К.

На стан безглютенової дієти можуть частково впливати травні ферменти та пробіотики, такі як:

  • Лактобактерії - ацидофілін, рамноз, реутері, казеї,
  • Bifidobacterium - lactis, infantis, longum.

Лікування майбутнього

  1. Дієтичні модифікації вважаються безпечними: деякі види пшениці з дуже низьким вмістом альфа та бета-клейковини, неімуногенетичні старовинні види пшениці, псиліум як замінник глютену.
  2. Інгібування проникності та реконструкції слизової - блокада рецепторів зонулін/ZOT.
  3. Придушення презентуючого антигену - інгібування тканинної трансглутамінази 2.
  4. Блокада - HLA DQ2/DQ8.
  5. Цитокіни та протизапальна терапія - протизапальні сполуки (будесонід), посилення регуляторних цитокінів, блокада запальних цитокінів (анти-IL-10, анти-IFN-гамма, анти-TNF-альфа, анти-IL-15).
  6. Активація лімфоцитів - блокада адгезії.
  7. Імуномодуляція, індукція толерантності, вакцинація глютеном, паразитарні інфекції (Necator americanus).
  8. Трансплантація стовбурових клітин.

Ускладнення та наслідки діагностики целіакії

Нелікована або пізно діагностована целіакія (віком старше 50 років) вважається передраковою!Повідомляється, що поширеність злоякісних новоутворень у пацієнтів з таким діагнозом становить 8-10%. На цей ризик може впливати чітке дотримання безглютенової дієти, і через 5 років дотримання ризик більше не відрізняється від здорового населення.

Найчастіші ускладнення:

  1. Неходжкінська лімфома та Т-лімфома, ймовірно, зумовлені ослабленою імунною системою, що триває довгостроково антигенною стимуляцією глютеном. Ентерит-асоційована Т-лімфома є ускладненням рефрактерної целіакії 2 типу. Лімфому слід шукати, коли хвороба рецидивує з втратою ваги, лихоманкою та болями в животі.
  2. Аденокарцинома тонкої кишки.
  3. Клітинна карцинома стравоходу.
  4. Рефрактерна спру - симптоматична важка ворсинчаста атрофія тонкої кишки, яка нагадує клінічну картину целіакії, але не відповідає жорсткій дієті без глютену (триває щонайменше 6 місяців), і стан не можна пояснити іншими причинами розвитку ворсин атрофія або знаходження кишкової лімфоми. Ускладнення - лімфома, виразковий їюноілеїт та колагенова спру.
  5. Виразковий єюноілеїт.
  6. Колагенова спру.

Кількість вперше виявлених випадків целіакії серед населення у всьому світі зростає в останні роки. Це також завдяки високоякісній лабораторній діагностиці, яка вже сьогодні регулярно доступна у Словаччині, не виключаючи портфоліо обстежень Alpha Medical. Однак багато пацієнтів, особливо пацієнти з позакишковими клінічними симптомами цього захворювання, все ще залишаються невизнаними протягом тривалого часу, і завданням освітньої діяльності всіх зацікавлених фахівців є якнайшвидше змінити цей факт на користь пацієнтів.