Резюме

Впевнені клінічні дані вказують на те, що ожиріння та пов'язані з ним порушення метаболізму витісняють захисний ефект жіночих статевих гормонів та схиляють жінок до менопаузи до серцево-судинних захворювань.

Основні механізми залишаються погано визначеними; однак нещодавні дослідження стосуються надмірна активація осі альдостерон-МР (мінералокортикоїдний рецептор) як причина специфічного для статі серцево-судинного ризику у жінок із ожирінням.

Експериментальні дані вказують на те, що МР в ендотеліальних клітинах сприяє ендотеліальній дисфункції, спричиненій лептин проте, пов'язані із ожирінням на жіночих експериментальних моделях, проте конкретні судинні механізми, завдяки яким жінки схильні до більшої активації ендотеліального МР, залишаються невідомими.

Тому ми пропонуємо гіпотеза що ендогенна експресія ендотеліального МР у жінок вища, ніж у чоловіків, що схиляє їх до опосередкованої лептином дисфункції ендотелію, пов’язаної з ожирінням.

Ми виявили, що експресія ендотеліального МР вища в кровоносних судинах мишей самки та людини порівняно з мишами самців, і, крім того, активація PrR (рецептора прогестерону) в ендотеліальних клітинах є рушійним механізмом збільшення. МР у жінок.

Крім того, ми показуємо, що генетична елімінація ендотеліального MR або PrR у самок мишей запобігає викликаній лептином дисфункції ендотелію, надаючи прямі докази того, що взаємодія між PrR та MR опосередковує пов'язані з ожирінням порушення ендотелію у самок.

У сукупності ці нові висновки свідчать про те, що прогестерон зумовлює статеві відмінності в експресії ендотеліального МР і схиляє жінок до індукованої лептином дисфункції ендотелію, вказуючи на те, що Антагоністи МР може бути перспективною секс-специфічною терапією для зменшення ризику серцево-судинних захворювань у жінок із ожирінням в пременопаузі.

жінки

Коментарі

Зіткнувшись з ожирінням, статевий гормон прогестерон Допомога жінкам завагітніти також, як видається, збільшує ранній ризик серцево-судинних захворювань, повідомляють дослідники.

Жінки в передменопаузі вважаються захищеними від серцево-судинних захворювань, але дані свідчать про це ожиріння Ви можете заперечувати ці переваги і насправді піддавати їх ще більшому ризику, ніж чоловіки, але те, як це відбувається, залишається загадкою, що розвивається.

"У нас виникло питання саме про те, що відбувається з цими молодими жінками", - говорить доктор Ерік Белін де Шантемеле, фізіолог Центру судинної біології та Медичного факультету Медичного коледжу Джорджії в Університеті Аугусти.

Поки вони втрачають захист, дослідники зафіксували високий рівень захворювання рецептор гормону альдостерон, що він може пошкодити судинну систему ендотеліальних клітин, що вистилають кровоносні судини, і що прогестерон забезпечує високий рівень експресії рецепторів, який вони виявили, говорить Белін де Шантемеле.

Останні результати, опубліковані в журналі "Гіпертонія", відповідають як моделям на тваринах, так і вперше в кровоносних судинах людини.

Відповідний автор Белін де Шантемеле та його колеги аргументували та підтвердили, що жінки просто мають вищу експресію цих мінералокортикоїдних рецепторів на ендотеліальних клітинах.

Жінки також мають більш високий рівень гормону альдостерон, і перед ожирінням вони виробляють ще більше гормону, який шкідливий для судин при цих дуже високих рівнях.

При високому рівні альдостерон, який безпосередньо впливає на артеріальний тиск, регулюючи баланс води і солі в організмі, викликає запалення; жорсткі та рубцеві артерії; збільшення серця та багато іншого, але те, як сильно збільшується рівень гормонів при ожирінні, було однією з невідомих.

Ранній відправною точкою для цієї ідеальної бурі, здається, є той факт, що жир виробляє гормон лептин ситість, і жінки зазвичай виробляють більше лептину на вагу жиру, ніж чоловіки.

При ожирінні чоловіки та жінки, очевидно, виробляють більше лептину, оскільки в них більше жирової тканини, але мозок вже не чутливий до сигналу лептину, і серцево-судинна система починає приділяти більше уваги.

У чоловіків лептин активізує симпатичну нервову систему, так звану систему боротьби або втечі, яка прискорює серцебиття і підвищує кров'яний тиск, але ця система зазвичай не активується у молодих жінок, навіть при ожирінні. У пошуках того, що відбувається з цими жінками, команда MCG знайшла рівень альдостерону "в небо" у своїх моделях досліджень.

Белін де Шантемеле та її колеги повідомляли в Circulation у 2015 році, що у жінок підвищений рівень лептину змушує наднирники виробляти більше гормону. Їхні висновки на той час уже вказували на цілеспрямоване втручання для жінок в період менопаузи з ожирінням, і насправді вже існують ліки старшого віку, такі як діуретик спіронолактон, що націлюються на альдостерон, блокуючи його рецептор. Очевидно, найновіші висновки посилюють ціль.

Вони обгрунтовували, що, як і природний рівень альдостерону, жінки також мають більше рецепторів до цього гормону в своїх ендотеліальних клітинах.

Вони знову виявили, що це правильно в їх моделях тварин і, вперше, в кровоносні судини людини, витягнутий під час звичайного курсу операції кардіоторакальним хірургом MCG та співдослідником доктором Віджаєм Пател.

"Як лікарі, ми завжди запитуємо, чому у пацієнтів це розвивається", - говорить Патель, який робить кардіоторакальну хірургію вже два десятиліття. Він вказує, що останніми роками спостерігається зміщення в бік більшої кількості пацієнтів жіночого віку, зараз близько третини пацієнтів, які працюють у Медичному центрі UA, і вони часто відносно молоді, а також мають надмірну вагу або ожиріння. Вони також часто мають інші складні фактори, такі як діабет та куріння.

Щоб краще зрозуміти статеві відмінності в процесі захворювання, які можуть призвести пацієнтів до операційної, дослідники видалили або рецептор мінералокортикоїдів, або рецептор прогестерону в мишей самка.

Вони виявили, що обидва видалення вони уникали дисфункція кровоносних судин, яка, як правило, послідувала, ілюструючи чіткий зв'язок між ними. Але це було прогестерон той, який фактично зумовив статеві відмінності у експресії мінералокортикоїдних рецепторів на ендотеліальних клітинах. Насправді, просто вибиття рецептора прогестерону також придушило рецептор альдостерону, говорить перший автор та доктор докторських наук Джессіка Фолкнер.

Коли Фолкнер видалив яєчники, які виробляють естроген і прогестерон, у самки мишей була фактично така ж кількість мінералокортикоїдних рецепторів на ендотеліальних клітинах, як і у чоловіків. Потім він повернув жіночі статеві гормони естроген і прогестерон, як окремо, так і разом, до рівня, подібного до рівня, який міститься в протизаплідних таблетках.

Я виявив, що це прогестерон, не естроген, який відновлює типово вищу експресію цих рецепторів у жінок. Додавання прогестерону до ендотеліальних клітин людини викликало подібну відповідь.

"В основному, ми думаємо, що прогестерон - це якийсь вид еволюційний механізм для підтримки вищої експресії мінералокортикоїдного рецептора у судин жінки ", - каже вона. Це може бути пов'язано з розмноженням і вагітністю, оскільки прогестерон має високий рівень вагітності, а судинний тонус дуже важливий як для дитини, так і для матері.

Коли ожиріння не є фактором, високий рівень обох, мабуть, не є поганим, додає він. Дослідники ще не знають, чи збільшується прогестерон також із ожирінням, але є дані, що загалом ожиріння усуває баланс гормонів, і зараз вони розглядають саме прогестерон.

Вони зазначають, що крім прогестерону та ожиріння можуть бути інші фактори, які зростають рецептори альдостерону в ендотеліальних клітинах, але на даний момент здається, що це відбувається лише у жінок.

Ще одним фактором, який вони спостерігають, є високий рівень цукру в крові. Вони також хочуть знати, чи можуть інші фактори, крім вищих рівнів лептину, призвести до підвищення рівня альдостерону у цих жінок.

Сила їх останнього дослідження полягає в тому, що завдяки співпраці Пателя та пацієнтів вони змогли переконатися, що те, що вони знаходять у тварин, зберігається у людей, говорить Белін де Шантемеле.

Кращий догляд за пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями, що є основною причиною смерті в Грузії та США, безумовно, є підсумком, вважає Патель. "Ми знаємо, що існують певні фактори ризику, які ми можемо допомогти змінити, але ми бачимо набагато більше, ніж п'ять основних факторів ризику, які ми бачимо", - говорить Патель.

Кардіохірург хотів би бачити дослідження в молоді жінки з ожирінням прийом блокатора мінералокортикоїдних рецепторів у порівнянні з ліками, що частіше призначаються при таких проблемах, як високий кров'яний тиск, та порівняння їх впливу на розвиток захворювання.

Витягнення такого роду даних із вже проведених великих досліджень, швидше за все, було б швидшим способом дізнатись, чи перспективна робота ваших колег-дослідників продовжуватиме відтворюватися на дослідженнях на людях.

Ви повинні зайти на сайт зі своїм обліковим записом користувача IntraMed, щоб побачити коментарі своїх колег або висловити свою думку. Якщо у вас вже є рахунок IntraMed або ви хочете зареєструватися, введіть тут