дефіцит

  • реферат
  • Обґрунтування:
  • Методологія та результати:
  • висновок:
  • вступ
  • результат
  • Миші FAAH -/- демонструють подібне споживання їжі, але збільшену масу тіла порівняно з підстилкою дикого типу
  • FAAH -/- миші демонструють збільшення споживання їжі в темряві та зменшення споживання їжі на світлі
  • Підвищена операційна ефективність та мотивація харчування у мишей FAAH -/-
  • Римонабант знижує оперативні показники та мотивацію харчування у FAAH -/- та мишей дикого типу
  • Миші FAAH -/- мають підвищену масу жиру та вміст ліпідів
  • У мишей FAAH -/- підвищений рівень глюкози, інсуліну та лептину, але знижений рівень адипонектину
  • Миші FAAH -/- мають підвищений рівень AEA та OEA, але не 2-AG
  • обговорення
  • Конфлікт інтересів
  • Виправлення до цієї статті було опубліковано 13 березня 2012 року

реферат

Обґрунтування:

Амід гідролази жирних кислот (FAAH) є основним руйнуючим ферментом етаноламідів ананоламідів жирних кислот (AEA) та олеоїлетаноламідів (OEA), які мають протилежний вплив на споживання їжі та енергетичний баланс. AEA, ендогенний ліганд каннабіноїдних рецепторів CB1, збільшує споживання їжі та накопичення енергії, тоді як OEA зв'язується з рецепторами, активованими проліфераторами, що активуються пероксисомою, а також зменшує споживання їжі та сприяє ліполізу. Щоб з’ясувати роль FAAH у споживанні їжі та енергетичному балансі, ми оцінили різні метаболічні та поведінкові реакції, пов’язані з годуванням у мишей з дефіцитом FAAH (FAAH -/-) та їх посліду дикого типу.

Методологія та результати:

Загальне добове споживання їжі було подібним для обох генотипів, але високе споживання жиру збільшувалось у темряві та зменшувалося протягом світлих годин у мишей FAAH -/-. Потенціюючі та спонукальні ефекти їжі також посилювались у мишей FAAH -/-, як показано в оперативних моделях поведінки. Ці поведінкові реакції були скасовані шляхом введення селективного римонабанта-антагоніста канабіноїду CB1. Миші FAAH -/- також збільшували масу тіла, загальну жирову тканину, жирні кислоти в плазмі та рівень тригліцеридів у плазмі, печінці, скелетних м’язах та жировій тканині. Відповідно, рівень лептину зріс, а рівень адипонектину знизився у цих мутантів. Миші FAAH -/- також демонстрували підвищений рівень інсуліну та глюкози в крові, виявляючи резистентність до інсуліну. Як очікувалося, рівні AEA та OEA були підвищені в гіпоталамусі, тонкому кишечнику та печінці мишей FAAH -/- .

висновок:

Ці результати свідчать про те, що дефіцит FAAH переважно сприяє накопиченню енергії за допомогою механізмів, незалежних від прийому їжі, шляхом підвищення рівня AEA, а не сприяння анорексичним ефектам OEA.

Орексигенні властивості похідних Cannabis sativa опосередковані канабіноїдними рецепторами CB 1, які беруть участь у регулюванні споживання їжі та енергетичного балансу. 1 Селективний антагоніст рецептора CB1 римонабант зменшує масу тіла та покращує кілька метаболічних параметрів у тварин 2 та людини. 3 рецептори CB 1 експресуються в центральній та периферичній тканинах, що беруть участь у контролі надходження їжі та метаболізму. 4 Активація рецепторів CB1 в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса підвищує апетит, 5 а лімбічна система підвищує мотиваційну цінність їжі. 6, 7 Стимуляція рецептора CB 1 у тонкому кишечнику пригнічує периферичні сигнали ситості, що передаються блукаючими чутливими волокнами до паравентрикулярного ядра гіпоталамуса. 8, 9 Активація рецептора CB 1 у периферичних тканинах також сприяє накопиченню енергії за допомогою механізмів, незалежних від прийому їжі. Таким чином, активація рецепторів CB1 полегшує зберігання жирних кислот в адипоцитах, 4, 10 та ліпонегенез у печінці. 11

результат

Миші FAAH -/- демонструють подібне споживання їжі, але збільшену масу тіла порівняно з підстилкою дикого типу

Мишей FAAH -/- та їх підстилки дикого типу годували в режимі ad libitum на стандартній дієті з високим вмістом жиру протягом 7 тижнів, і вага тіла реєструвалася щотижня. FAAH -/- миші демонстрували більшу масу тіла, ніж брати та сестри дикого типу, з початку експерименту (Р та/або дикого типу підтримувались під впливом стандартної дієти з високим вмістом жиру, що визначається двостороннім ANOVA (рис. 2а; Таблиця 1). За стандартної дієти ця різниця у масі тіла була подібною від початку до кінця експерименту, на відміну від різниці у масі тіла між FAAH -/- та мишами дикого типу на високо- жирова дієта з часом збільшилася. Результати впливу дієти з високим вмістом жирів у мишей FAAH -/- значно вищі, ніж у тварин дикого типу, порівняно з тим самим генотипом на стандартній дієті, що свідчить про більш високу чутливість FAAH -/- миші для збільшення ваги на дієті з високим вмістом жиру в порівнянні з дитинчатами дикого типу.

Вага тіла ( a ) та споживання їжі ( b ) у FAAH -/- мишей (чорні) (n = 10–12) та підстилки дикого типу (білі) (n = 9–12) відповідно до стандартної (кола) та дієти з високим вмістом жиру (квадрати). Вага тіла та споживання їжі визначали раз на тиждень протягом 7 тижнів поспіль. Дані про масу тіла виражаються як середнє значення ± семи грамів ваги тіла. ★ ⋆ P ⋆ ⋆ ⋆ P ★ P ★ ★ P ★ ★ ★ P ⋆ ⋆ ⋆ P -/- і дикий тип у стандартній дієті з високим вмістом жиру. Двостороння ANOVA вказувала на значний ефект харчування для обох генотипів та значну взаємодію між віком та генотипом у тварин із високим вмістом жиру. Однак подальша одностороння ANOVA виявила суттєві відмінності лише між дієтою, але не між генотипами (рис. 2b; табл. 1). Щоб визначити, чи сприяли відмінності у фізичній активності збільшенню ваги у мишей FAAH -/-, в обох генотипах вимірювали рухову активність. FAAH-α-миші дикого типу продемонстрували циркадні варіації рухової активності, які обидві підвищували активність у темний період. Однак жодних відмінностей між генотипами не виявлено в жодному з вимірів локомотивів (табл. 1).

FAAH -/- миші демонструють збільшення споживання їжі в темряві та зменшення споживання їжі на світлі

Значення погодинного споживання їжі та параметрів їжі оцінювали у FAAH -/- та підстилках дикого типу. Як і очікувалося, тварини, що харчувались за звичайним раціоном, споживали більше їжі в темний час доби, ніж у світлий період, але відмінностей між генотипами не спостерігалось. Коли тварин годували раціоном з високим вмістом жиру, спостерігались значні відмінності між генотипами. Миші дикого типу споживали подібну кількість їжі з високим вмістом жиру в темні та світлі години. На відміну від цього, миші FAAH -/- їли більше їжі в темний час доби, ніж у світлі години, ніж за звичайної дієти (рисунок 3; таблиця 1).

Погодинне споживання їжі у мишей FAAH -/- (чорних) (n = 10-12) та у собак дикого типу (білих) (n = 9-12) на стандартній дієті (кола) та з високим вмістом жиру (квадрати). Споживання їжі вимірювали раз на годину протягом 20 годин поспіль. Дані виражаються як середнє значення ± семи грамів споживаної їжі на 100 г ваги тіла. Р -/- і у дитинчат дикого типу. ★ P ★ ★ P -/- однак спостерігалося лише значне зменшення затримки порівняно з послідами дикого типу. Жодних відмінностей між генотипами не виявлено в жодному з інших оцінених параметрів (дані не наведені).

Підвищена операційна ефективність та мотивація харчування у мишей FAAH -/-

FAAH -/- та мишей для підстилки дикого типу утримували під обмеженим вмістом їжі та навчали їх самостійному годуванню згідно з графіком посилення FR1 протягом 20 днів. Потенціюючі ефекти та мотивація отримання різних типів їжі (стандартні гранули, жирні гранули або шоколадні гранули) оцінювали згідно з графіком посилення FR1, FR5 та PR у мишей, які раніше відповідали критеріям самовиконання (Рисунок 4; Таблиця 1) для різних типів їжі в обох генотипах. У тварин дикого типу кількість реакцій під час виконання критеріїв FR1 була однаковою для стандартних шоколадних та жирових гранул (F (2, 36) = 1,763, нс). Коли тварин дикого типу навчали за графіком FR5, кількість активних реакцій під час виконання критеріїв відновлення змінювалася залежно від типу їжі (F (2, 36) = 6,846, P

Покращуючі властивості шоколадних гранул оцінювали у мишей FAAH -/- та підстилки дикого типу відповідно до планів FR5 та PR після гострого введення транспортного засобу та римонабанту (рис. 5). Введення антагоніста CB 1 рімонабанту знижувало ефективність FAAH -/- у хірургічних завданнях, що приносять їжу, до рівнів, порівнянних із рівнями дикого типу, що свідчить про значну взаємодію між генотипом лікування (табл. 1). Як і в попередньому експерименті, миші FAAH -/- демонстрували більшу кількість відповідей FR5 і вищу точку зупинки PR, ніж миші дикого типу після введення носія. Введення римонабанту значно зменшило кількість активних відповідей у ​​мишей дикого типу (F (1, 11) = 58, 010, P -/- мишей (F (1, 14) = 157, 073, P -/- (F ( 1, 13)). = 44, 822, с

Вплив гострого римонабанту (5 мг/кг, внутрішньочеревно) на оперативне самостійне введення шоколадних гранул у мишей FAAH -/- (чорні смужки) (n = 15) та підстилки дикого типу (білі смужки) (n = 12) нижче FR5 ( a ) та PR ( b ) графіки підкріплення. Дані виражаються як середнє значення ± sem підсилювачів, отриманих за 1 годину у тварин нижче FR5, і точки розриву, досягнутої PR. ★ ⋆ ⋆ P ★★ P -/- мають підвищену масу жиру та вміст ліпідів

Загальну заочеревинну жирову масу, вміст TAG у жировій тканині, печінці, скелетних м’язах та плазмі, а також FFA у плазмі крові вимірювали у мишей FAAH та дикого типу, які піддавались дієті з високим вмістом жиру (рис. 6). FAAH -/- миші показали більшу кількість загальної вісцеральної жирової маси порівняно з мишами дикого типу (P -/- також показали значно вищі рівні TAG в жировій тканині (P -/- значно збільшені порівняно з FAAH +/+ тваринами (P -/-

Загальний жир ( a ), аналіз рівня тригліцеридів (TAG) в жировій тканині ( b ) та смажена ( c ) міцний рівень м'язів ( d ) та плазми ( e ) та рівні нежирних жирних кислот (FFA) ( f ) у мишей FAAH -/- (чорні смужки) (n = 12) та підстилки дикого типу (білі смужки) (n = 12) із низьким вмістом жиру. Кількість даних про жировій тканині виражається як середнє значення ± sem грам жиру на кг маси тіла, дані TAG тканини виражаються як середнє значення ± sem μg TAG на грам тканини, TAG плазми виражається як середнє значення ± sem mg рівнів TAG на 100 мл плазми і рівні FFA виражаються як середнє значення ± sem ммоль ммоль FFA на плазму. ★ P ★★ P ★★★ P -/- підвищений рівень глюкози, інсуліну та лептину, але знижений рівень адипонектину

Рівні глюкози в крові та рівні інсуліну, лептину та адипонектину в плазмі крові визначали у мишей FAAH-α дикого типу з високим вмістом жиру (рис. 7). FAAH -/- тварини показали значно вищий рівень глюкози у P -/- мишей (P -/- мишей)

Рівень глюкози, інсуліну, лептину та адипонектину у плазмі крові у мишей FAAH -/- (чорні смужки) (n = 12) та підстилки дикого типу (білі смужки) (n = 12). Рівень глюкози ( a ) виражаються як середнє значення ± sem мг мг глюкози на 100 мл плазми. Рівень інсуліну ( b ) і лептин ( c ) виражаються як середнє значення ± семен нг нг гормону на мл плазми. Рівні адипонектину ( d ) виражаються як середнє значення ± сім мкг гормону на мл плазми. ★ P ★★ P ★★★ P -/- мають підвищений рівень AEA та OEA, але не 2-AG

Рівні двох основних ендоканабіноїдів AEA та 2-AG та OEA були проаналізовані в різних тканинах, що беруть участь у харчовій поведінці та метаболізмі (гіпоталамус, дванадцятипала кишка, тонка кишка та печінка) від мишей-нокаутів FAAH та нащадків дикого типу, що зазнали високого вмісту жиру. їжа. AEA та OEA, які погіршуються FAAH, показали значно підвищений рівень в гіпоталамусі (P -/- порівняно з підстилками дикого типу. Однак 2-AG, який не метаболізується FAAH, показав однакові рівні у всіх центральних та периферійних тканини, оцінені у мишей. FAAH -/- та дикого типу (малюнки 8b, e, гачок).

Також була проаналізована специфічна участь рецепторів CB1 у підвищеній дієтичній мотивації у мишей FAAH -/-. Селективний антагоніст CB1 римонабант вводили тваринам, навченим самостійному введенню шоколадних гранул, причому тип їжі виявляв найвищий потенціюючий ефект у попередньому експерименті. Римонабант суттєво зменшив кількість відповідей на плани FR5 або PR у мишей FAAH -/- та дикого типу. Рецептори CB 1 відіграють вирішальну роль у посиленні ефектів смачної їжі та у поведінковому фенотипі FAAH - /. Ця участь була показана значною взаємодією між лікуванням римонабантом та генотипом харчової шоколадної їжі, що застосовується самостійно, та подібними показниками обох генотипів після прийому римонабанту, що спостерігаються в тій же парадигмі. Відповідно до угоди, повідомляється, що видалення рецепторів CB1 та введення римонабанту значно зменшують потенціюючу дію солодкої, але не жирної їжі. 7, 36 Посилюючий ефект смачної їжі опосередковується ядром accumbens, яке містить високий рівень рецепторів CB1. 37 Місцеве введення АЕА в ядрі акумбенів посилює вплив на харчування. 13 Таким чином, підвищений рівень AEA може бути відповідальним за підвищену мотивацію смачної їжі тварин FAAH -/- через активацію рецепторів CB1 в ядрі акумен.