Нефрологія - офіційне видання Іспанського товариства нефрології. Журнал публікує статті про основні або клінічні дослідження, пов’язані з нефрологією, високим кров’яним тиском, діалізом та трансплантацією нирок. Журнал відповідає положенням системи рецензування, завдяки чому всі оригінальні статті оцінюються як комітетом, так і зовнішніми рецензентами. Журнал приймає статті, написані іспанською або англійською мовами. Нефрологія відповідає стандартам публікацій Міжнародного комітету редакторів медичних журналів (ICMJE) та Комітету з етичних публікацій (COPE).

Індексується у:

MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus та SCIE/JCR

Слідкуй за нами на:

Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності в ймовірності цитування, що існують між журналами різних тем.

набряк

Набряки є загальним клінічним проявом нефротичного синдрому. Однак патофізіологічний механізм затримки натрію при нефротичному синдромі тривалий час обговорювався протягом десятиліть. Кілька клінічних та експериментальних спостережень виступають проти класичної або "недостатньо заповненої" гіпотези утворення набряків при нефротичному синдромі. У багатьох пацієнтів утворення набряків при нефротичному синдромі пов’язано з тим, що нирка по суті не може виводити сіль і не пов’язана із системними факторами (тобто гіпоальбумінемією, зменшенням «ефективного» об’єму артеріальної крові та вторинним гіперальдостеронізмом). Кортекальний збірний проток є місцем затримки натрію при нефротичному синдромі. Активація епітеліального натрієвого каналу в корковому збірному протоці відповідає за затримку натрію при нефротичному синдромі. При нефротичному синдромі дефектний клубочковий фільтраційний бар'єр дозволяє проходженню протеолітичних ферментів або їх попередників, які мають здатність активувати епітеліальний натрієвий канал, викликаючи тим самим затримку натрію та набряк.

Набряки є загальним клінічним проявом нефротичного синдрому (НС); однак патофізіологічний механізм, відповідальний за затримку натрію, є предметом напружених дискусій протягом десятиліть. Багато клінічних та експериментальних спостережень не підтверджують класичну гіпотезу або недостатність заповнення нефротичного набряку. У багатьох пацієнтів набряк НС спричинений власним нирковим дефектом при екскреції натрію і не залежить від системних факторів (наприклад, гіпоальбумінемія, зменшення ефективного артеріального об’єму або вторинний гіперальдостеронізм). Точкою нефрона, де відбувається затримка натрію в СН, є коркова трубочка для збору. Активація епітеліального натрієвого каналу на цьому рівні відповідає за затримку натрію в патології, що знаходиться під рукою. Дефектний клубочковий бар'єр, типовий для НС, дозволив би проходження протеолітичних ферментів або їх попередників, які, в свою чергу, активували б епітеліальний натрієвий канал, тим самим спричиняючи його утримання та, як наслідок, набряк.

КЛІНІЧНІ ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ СПОСТЕРЕЖЕННЯ ПРОТИ ПІДВИЩЕННЯ 1,2 ГІПОТЕЗУ (Таблиця 1)

У пацієнтів та щурів з низьким рівнем сироваткового альбуміну не спостерігається набряків або затримки натрію.

Джолес та ін. 3 проведено вимірювання онкотичного тиску в плазмі та інтерстицію у щурів Nagase, щурів-мутантів, що характеризуються анальбумінемією. Дослідники не спостерігали ознак затримки натрію у цих тварин. Лекомте та ін. 4, у свою чергу, проводив спостереження у пацієнтів з вродженою анальбумінемією та зазначав, що більшість з них не мали набряків. Багато інших опублікованих серій пацієнтів із вродженою анальбумінемією не повідомляють про появу набряків як про основний клінічний прояв. Стейл та ін. вивчив 50 госпіталізованих пацієнтів у відділенні загальної медицини в Південній Африці 6. Вони спостерігали, що у 24 пацієнтів сироватковий альбумін становив менше 3,5 г/дл, здебільшого пов’язаний із хронічним запаленням (туберкульозом). З цих 24 пацієнтів набряки мали лише шість. Ці 6 пацієнтів з набряками мали ще один альтернативний діагноз, який чітко пояснював наявність набряків (cor pulmonale). У ході дослідження вчені виявили, що у деяких пацієнтів сироваткові альбуміни менше 1,5 г/дл, але жоден з них не мав набряків.

Натріурез у фазі відновлення нефротичного синдрому починається, коли протеїнурія зникає, але до того, як альбумін в сироватці крові нормалізується 7

Абсолютне зниження онкотичного тиску в плазмі не впливає на об’єм внутрішньосудинного простору при нефротичному синдромі

Дослідження, проведені на собаках, дозволяють припустити, що абсолютне зниження онкотичного тиску в плазмі не вплине на плазму та об'єм крові 8. Пацієнтів з НС, продукованими гломерулонефритом, вивчали шляхом вимірювання плазмового та інтерстиціального онкотичного тиску: 12 пацієнтів в активній фазі, 3 пацієнти у фазі повної ремісії та 3 пацієнти у фазі часткової ремісії 9. Дослідники виявили, що онкотичний та інтерстиціальний тиск у плазмі крові знижувались в активній фазі НС, але повільно поверталися до нормальних значень під час фази ремісії. Протягом усього цього часу онкотичний градієнт тиску між плазмою та інтерстицією був постійним 9. Ці дослідження показують, що насправді саме зміна градієнта онкотичного тиску між плазмою та інтерстицією, а не лише абсолютне зниження онкотичного тиску в плазмі, відповідає за транслокацію рідини з внутрішньосудинного простору в інтерстиціальний простір.

Обсяги плазми та крові нормальні або збільшені при нефротичному синдромі

Гірс та ін. виміряли об’єм плазми у 88 хворих на НС та 51 контрольного пацієнта 10. Об’єм плазми вимірювали шляхом введення радіоактивного альбуміну 131 I, а об’єм крові розраховували на основі об’єму плазми та гематокриту. У пацієнтів із НС об'єм плазми та крові був підвищений у 14%, нормальний у 84% та низький лише у 2% випадків.

Розширення внутрішньосудинного простору альбуміном не збільшує натрійурез у пацієнтів з нефротичним синдромом

Ефект внутрішньовенної інфузії гіперонкотичного альбуміну (75 г) спостерігався у пацієнтів із СН 11. Після інфузії альбуміну об’єм крові збільшився до 120% від вихідного значення. Активність реніну в плазмі та концентрація альдостерону в сироватці зменшувались доти, доки вони не були придушені. Виведення натрію з сечею суттєво не змінилося.

Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи не бере участі в генерації набряків при нефротичному синдромі

Браун та ін. вводив каптоприл групі хворих на НС і не спостерігав жодної зміни екскреції натрію, незважаючи на пригнічення концентрації альдостерону в сироватці крові 12. В іншому дослідженні Usberti et al. спостерігав подібні висновки при застосуванні спіронолактону 13 .

Адреналектомія не перешкоджає затримці натрію та розвитку асциту при експериментальному нефротичному синдромі у щурів

De Seigneux та ін. вивчав групу щурів, у яких надниркову залозу двосторонньо видаляли та доповнювали дексаметазоном для запобігання наднирковій недостатності. Дослідники індукували СН шляхом введення пуроміцину. У тварин з’явився набряк та затримка натрію, незважаючи на те, що їм адреналектомізовано; Ці результати свідчать про те, що альдостерон не відіграє фундаментальної ролі у затримці СН.

ЗМІННИЙ ГІПОТЕЗ АБО ПЕРЕПОЛНЕННЯ ГІПОТЕЗУ УТВОРЕННЯ ЕДЕМИ В НЕФРОТИЧНОМ СИНДРОМ

На відміну від класичної гіпотези, альтернативна гіпотеза, або її також називають гіпотезою про переповнення, постулює, що у багатьох пацієнтів із НС затримка натрію є основним нирковим явищем і буде спричинена внутрішнім дефектом нирки при екскреції натрію, що, в свою чергу, призведе до розширення плазмового обсягу (звідси термін переповнення). Хоча молекулярний механізм затримки натрію в нирках чітко не з’ясований, існує кілька досліджень з цього приводу, які ми опишемо нижче.

Молекулярні механізми затримки натрію при нефротичному синдромі

Кортикальний збірний канальчик є місцем реабсорбції натрію при нефротичному синдромі

Крім того, Ічікава провів мікропунктурні дослідження трубчастих сегментів поверхневих нефронів на односторонній моделі SN у щурів і продемонстрував, що кількість натрію в кінці дистального звивистого канальця однакове в протеїновій нирці та нормальній нирці, але сеча Кінець нефротичної нирки містив утричі менше натрію, ніж сеча з нормальної нирки, що дозволяє припустити, що стимуляція реабсорбції натрію в НС відбувається в корковому збірному канальці 16 .

Роль NHE3 у затримці натрію в СН

Роль насоса Na +/K + -ATPase у затримці натрію при нефротичному синдромі

Іншим транспортером натрію, який був причетний до утримання натрію в СН, є насос Na +/K + -ATPase. Дешен та ін. спостерігали, що активність цього насоса була збільшена у щурів, які отримували ПАН, порівняно з контрольними щурами 24. Ці автори також зауважили, що збільшення активності насоса обмежувалось корковим збірним канальцем 24. Однак багато подальших досліджень показали, що активність цього насоса, а також активності інших транспортерів натрію (таких як NHE3) у щурів, оброблених ПАН, знижується порівняно з контрольними щурами 25. .

Роль ENaC у затримці натрію при нефротичному синдромі

Ще одним із транспортерів натрію, який був досить сильно причетний до утримання натрію в СН, є епітеліальний натрієвий канал або чутливий до амілориду натрієвий канал (ENaC). ENaC складається з трьох субодиниць: α, β і γ. Перші дослідження, проведені щодо ролі ENaC у затриманні натрію в СН, показали, що не спостерігалося збільшення експресії білків (і РНК-повідомлень) жодної з трьох субодиниць ENaC у щурів, які отримували ПАН у порівнянні з контрольні щури 26. Однак подальші дослідження показали збільшення експресії білків трьох субодиниць ENaC 14,25, а також збільшення руху цих субодиниць цитозолу до апікальної плазматичної мембрани 25 .

Іншим важливим фактором регуляції ENaC є серинові протеази. Це група протеолітичних ферментів, які розщеплять α та γ субодиниці ENaC у певних місцях і, таким чином, збільшують провідність натрію через канал 31,32. В експериментальних умовах провідність натрію в ENaC, яка не зазнавала протеолізу сериновими протеазами, є низькою. Перший крок в активації ENaC сериновими протеазами відбувається в комплексі Гольджі, де протеаза, звана фурином, розщепить α-субодиницю в місцях R205 і R231 (вивільняючи таким чином інгібуючий пептид з 26 амінокислот) і γ-субодиницю в сайт R143 33. Якби в експериментальних умовах вимірювали провідність цього ENaC, вона була б проміжною. Після цього ферментативного етапу канал збирається в апікальній плазматичній мембрані. Щоб ENaC був повністю активним і з високою провідністю натрію, його слід активувати другою протеазою (такою як простазин, нейтрофільна еластаза або еластаза підшлункової залози) 34 .

Перші спостереження щодо активації ENaC сериновими протеазами в протеїнурових станах були зроблені Кастнером та співавт. 35. Пассеро та ін. 36 встановлено, що струми ENaC збільшуються, коли ENaC піддається впливу плазміну, припускаючи, що плазмін діятиме як друга протеаза і здатний активувати ENaC. Пассеро також виявив, що плазмін активує ENaC, розщеплюючи γ-субодиницю на ділянці K194 36 .

Застосування амілориду при лікуванні нефротичного набряку

Лікування набряків при НС традиційно базується на дієті з низьким вмістом натрію (2,3 г натрію на день або 6 г хлориду натрію на добу) та застосуванні петльових діуретиків. Амілорид є калійзберігаючим діуретиком, і його застосування класично обмежено для профілактики гіпокаліємії, пов’язаної із застосуванням петльових діуретиків. Однак, виходячи з описаних вище висновків, застосування амілориду могло б зіграти важливу роль у лікуванні набряків у НС. Згідно з нашим клінічним досвідом, застосування амілориду посилює діурез, що виробляється петльовими діуретиками. Це було відтворено експериментально 41, а також повідомлялося в інших клінічних дослідженнях 42. Зазвичай ми починаємо лікування нефротичного набряку буметанідом у дозі 1 мг перорально двічі на день та амілоридом у дозі 5 мг перорально один раз на день. Амілорид слід застосовувати не ізольовано, а в поєднанні з петльовими діуретиками, оскільки, хоча роль збірного протоку є ключовою у затримці натрію в НС, в абсолютних показниках він сприяє лише 4% реабсорбції всього фільтрованого натрію.

1. У великої кількості пацієнтів з НС патофізіологія набряків не буде пов'язана з наявністю гіпоальбумінемії, зменшенням обсягу внутрішньосудинного простору або вторинним гіперальдостеронізмом.

2. Набряк НС може спричинити внутрішній нирковий дефект при виведенні натрію.

3. Затримка натрію в СН відбуватиметься у збірних канальцях кори.

4. ENaC, один із транспортерів натрію, присутній у збірних трубочках кори, буде брати участь у затримці натрію в СН.

5. Дефектний клубочковий бар’єр, характерний для NS, дозволить проходити багатьом білкам, включаючи плазміноген.

6. Урокіназа, фермент, який природним чином присутній в епітелії коркового збірного канальця, відповідає за перетворення плазміногену в плазмін

7. Плазмін, який утворюється in situ у збірних канальцях кори, активує ENaC, викликаючи тим самим затримку натрію та утворення набряків.

8. Амілорид сприяв би посиленню діурезу, який виробляють петльові діуретики в НС.

Таблиця 1. Аргументи проти гіпотези недостатнього заповнення набряків при нефротичному синдромі

Рисунок 1. Класична або недоповнена гіпотеза утворення набряків при нефротичному синдромі.

Рисунок 2. Плазмін у збірній трубочці кори активує ENaC.