Нові запальні механізми у розвитку гострої ішемії/реперфузійної травми та хронічної серцевої недостатності

Керівник групи тем: д-р Золтан Варга, старший науковий співробітник (Google Scholar), д-р Zsófia Onódi аспірант, д-р Imre Vörös аспірант

Прогноз хронічної серцевої недостатності внаслідок інфаркту міокарда дуже поганий за допомогою сучасних терапевтичних засобів та препаратів, приблизно половина пацієнтів помирає протягом 5 років після діагностики. Лікування хвороби накладає величезний тягар на системи охорони здоров’я.

Серцева недостатність може виникати з ряду причин, але під час її розвитку порушується структура та функціональність серцевого м’яза. Незважаючи на різну етіологію, як клітинні (нейтрофільні гранулоцити, макрофаги, В і Т-лімфоцити), так і гуморальні запальні процеси, запальні цитокіни, нейропептиди, такі як IL-1β, IL-18 або TNF-α, відіграють важливу роль у прогресуванні серцевої недостатності вони значно збільшують пошкодження серцевого м'яза. Метою наших досліджень було дослідити терапевтичну модуляцію цих типів клітин та різні гуморальні фактори як на моделях гострого інфаркту міокарда, так і на постінфарктній патологічній серцевій недостатності.

серцево-судинних
Фігура 1: Після інфаркту міокарда пошкоджений міокард заливається запальними клітинами, що може сприяти пошкодженню серця (нейтрофіли беруть участь у підвищеному утворенні вільних радикалів), а також хронічному переробці лівої карми (визначна роль макрофагів у фіброзній трансформації). З лівого боку гістологічної картини знаходиться нормальний міокард, поруч знаходиться велика інфарктна область міокарда посередині, яка після інфаркту залита нейтрофільними гранулоцитами. Праворуч ділянка серця пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю показує появу макрофагів

Навички, яким слід навчитися: гістологічні методи, імуногістохімія, культура клітин, флуоресцентна мікроскопія, робота з РНК та білками - вестерн-блот, qRT-ПЛР

Малюнок 2: Наша гістологічна лабораторія

Наші публікації на тему:

Ми вивчили роль кількох важливих шляхів передачі сигналу у зразках серцевої недостатності людини, з яких опубліковано кілька наших публікацій.

  • Варга З.В., Піпіч М., Баан Ж.А., Бараньяй Т., Кончос Г., Лешек П., Кусмєрчик М., Санчес-Кабо Ж, Гарсія-Павія П, Бреннер Г.Д., Гіріч З., Кістка Т, Мендлер Л., Лара-Пецці Е, Пачер П., Фердінанді П. Альтернативне зрощування NOX4 у серце людини, що не працює. Передній Фізіол. 2017 8: 935. [IF: 3 394]
  • Райтік Т, Гонкалвесова Е, Варга З.В., Лешек П, Кусмєрчик М, Хульман М, Киселовіч Дж, Фердінанді П, Адамеова А. Посттрансляційні модифікації кальцій/кальмодулінозалежної протеїнкінази IIδ та її подальше передавання в серцях, що не працюють. Am J Transl Res. 20179: 3573-3585. [IF: 3.061]
  • Кімната A, Gonçalvesová E, Varga ZV, Leszek P, Kuśmierczyk M, Hulman M, Kyselovič J, Ferdinandy P, Adameová A. Аналіз некроптотичних білків у нездорових людських серцях. J Transl Med. 2017 15:86. [IF: 4197]
  • Баан Ж.А., Варга З.В., Лешек П., Кусмєрчик М., Бараньяй Т, Дукс Л, Фердінанді П, Браун Т, Мендлер Л. Міостатин та IGF-I сигналізація при кінцевій стадії серцевої недостатності людини: дослідження qRT-PCR. J Transl Med. 2015 16; 13: 1. [IF: 4197]

Дослідження запальних процесів при розвитку дисфункції міокарда, пов’язаної з метаболічними захворюваннями (ожиріння, діабет, гіперхолестеринемія, цироз печінки)

Керівник тематичної групи: д-р Золтан Варга, старший науковий співробітник (Google Scholar), д-р Вікторія Бубеняк-Тот, докторант, д-р Імре Верёс, докторант

Серцева недостатність є однією з основних причин смерті у всьому світі. Клінічно захворювання може протікати у двох різних формах: зменшена фракція викиду (HFrEF) або збережена фракція викиду (HFpEF). Майже у половини пацієнтів з серцевою недостатністю розвивається HFpEF, тобто фракція викиду зберігається. Ці пацієнти, як правило, літнього віку і часто страждають від множинних супутніх захворювань (наприклад, діабету, ожиріння, гіперхолестеринемії). У багатьох випадках пацієнти погано реагують на препарати, що застосовуються при лікуванні HFrEF (наперстянка, інгібітор АПФ, β-блокатор), саме тому розвиток ліків у цій галузі є дуже значним. HFpEF додатково характеризується високою смертністю (65% 5-річна смертність). Ці дані підтверджують важливість кращого розуміння механізму HFpEF для покращення результатів захворювання.

Про молекулярний механізм утворення HFpEF відомо мало. Існує гіпотеза, що системний запальний стан може сприяти порушенню функції серця, однак його причинна роль ще не встановлена. Наші сучасні знання ще більше обмежені складністю моделювання тваринами цієї складної хвороби. Тому наша мета - розробити та вивчити нові моделі тварин, які дозволяють вивчати переклади HFpEF.

Малюнок 3: Клінічні особливості HFpEF

Навички, які слід придбати: робота з експериментальними тваринами, гістологічні методи, імуногістохімія, робота з РНК та білками - вестерн-блот, qRT-ПЛР

Наші публікації на тему:

Ми були першими, хто застосував методи крапельної цифрової ПЛР та RNAScope in situ гібридизації для вивчення експресії G-білкових рецепторів у периферичних тканинах (міокарді). У цьому ж дослідженні ми були першими, хто виявив підвищення рівня рецепторів CB1 у міокарді хворих із ожирінням пацієнтів із використанням чутливого ліганду ПЕТ.

  • Valenta I *, Varga ZV *, Valentine H, Cinar R, Horti A, Mathews WB, Dannals RF, Steele K, Kunos G, Wahl RL, Pomper MG, Wong DF, Pacher P, Schindler TH. Техніко-економічна оцінка візуалізації рецепторів канабіноїдів міокарда типу 1 при ожирінні: трансляційний підхід. Зображення JACC Cardiovasc. Лютий 2018; 11 (2 бал. 2): 320-332. [IF: 10.189] * - спільне перше авторство

Ми першими описали зниження рівня miR-25 під назвою miR-25 у відповідь на гіперхолестеринемію в серцевому м'язі щурів. Основним мішенню miR-25 був визначений фермент, що продукує вільні радикали, який називається NOX4. Роль miR25 у дисфункції міокарда згодом була підтверджена двома незалежними групами (одна в Nature та друга в Nature Cell Biology). Наше видання було віднесено Elsevier до категорії „Високо цитовані” через загальну кількість отриманих 91 цитат.

  • Varga ZV, Cup R, G Szucs, Gaspar R Pálóczi J. Farago M, zvara A, Puskas LG, Rázga Z Tiszlavicz L, P BENCSIK, Curve A, Csonka C, Ferdinandy P, T.: Bone МікроРНК-25-залежне підвищення регуляції НАДФН-оксидази 4 (NOX4) опосередковує індукований гіперхолестеринемією окислювальний/нітративний стрес і подальші порушення функції серця. J Mol Cell Cell Cardiol. 2013. 62: 111-21. [IF: 5218]