Рекомендувати документи
Глава 3: ТОКСИС ЛЮКІВ А. ТОКСИКИ САМОСВІДОМОСТІ 1. Седативні снодійні засоби: бензодіазепіни, залеплон, золпідем, барбітурати, глутетимід, етанол 2. Антидепресанти, TCAD: амітадапін, TCAD карбамазепін 3. Антипсихотичні засоби: фенотіазини, бутірофенони - атипові антипсихотичні засоби. 4. Опіоїдні речовини: морфін, героїн, петидин = меперидин, метадон, фентаніл, кодеїн
B. ОТРУТЕННЯ ТОКСИЧНОСТІ 1. Симпатоміметики центральної дії: амфетамін, метамфетамін (швидкість), MDMA (екстаз), катинони, кокаїн
2. Кетамін та фенциклідин (= PCP = феніл-циклогексил-піперидин, фенциклідин) 3. Антихолінергічні засоби центральної дії (тимчасово подразнюючі): Препарати: атропін, скополамін; нетримання: дарифенацин, толтеродин, оксибутинін; антипаркінсон sz: бензтропін, біпериден, метіксен, проциклідин; амантадин; Рослини антигістамінних препаратів першого покоління: клік Mash v. пелюстка = Datura stramonium Angel Trumpet (Brugmansia spp.) Maslagos nadragulya = Atropa belladonna
C. ТОКСИЧНІ ТОКСИЧНОСТІ 1. Глікозиди наперстянки: дигоксин, дигітоксин 2. Са2 + блокатори каналів: верапаміл, дилтіазем, дигідропіридини 3. блокатори рецепторів-рецепторів: атенолол, метопролол, бісопролол, бетаксол, бетаксол
D. ТОКСИКОЛОГІЧНІ ПОРУШЕННЯ 1. Саліцилати 2. Пероральні антидіабетики: сульфонілсечовини (гліклазид, глібенкламід = глібурид, гліпізид, глімепірид) та метформін
3. Нітропрусид натрію (ятрогенна інтоксикація CN)
E. ОТРУТЕННЯ НЕКРОЗОМ ТКАНИН 1. Парацетамол (ацетамінофен) 2. Залізо
ДОДАТОК F: 1. Дефероксамін як хелатор алюмінію. 2. Джерела HOOH a
організації. 3. Нітрування білків (ознака утворення NO2). 4. Механізм дії речовин, що вивільняють. 5. Інфузійний синдром пропофолу (PRIS) - спричинений токсичними для мітохондрій (роз'єднання та інгібування транспорту електронів) ефектами пропофолу. 6. Серотоніновий синдром
Поширення отруєнь наркотиками Отруєння наркотиками у дорослих, як правило, є навмисними, а в дитячому віці випадковими. Згідно з препаратами, що викликають отруєння, розподіл отруєнь наркотиками у французькій лікарні у 2002 році та 10 роками раніше показано на малюнку нижче. Близько 80% отруєнь наркотиками сталося з психолептиками (див. Графік А). (Психолептики тут включають антипсихотики, анксіолітики, седатогіпнотики та антидепресанти.) Більшість отруєнь психолептиками були спричинені бензодіазепінами (графік В). Після психолептиків більшість отруєнь наркотиками спричинили анальгетики. 7% госпіталізацій через отруєння наркотиками спричинені передозуванням знеболюючого препарату (графік А). Більшість отруєнь знеболюючими були спричинені парацетамолом (графік С). Зверніть увагу на значне збільшення частоти отруєнь опіоїдами з 1992 по 2002 рік!
Захворюваність на інтоксикації різними наркотиками (A), психолептиками (B) та анальгетиками (C) у французькій лікарні у 1992-1993 рр. (Порожня колонка) та 2002 р. (Стрічкова колонка)
А. ВИЗНАЧЕННЯ СВІДОМОСТІ ОТРУЄННЯ 1. Седативні снодійні, анксіолітики Напр .: Бензодіазепіни (BZD): діазепам, нітразепам, хлордіазепоксид, мідазолам, альпразолам. Бензодіазепіноподібні засоби: залеплон, золпідем, зопіклон. Барбітурати, глутетимід, -гідроксибутират. Інші: мепробамат, каризопродол [метаболізується до мепробамату шляхом N-деалкілування]; етанол. Механізм дії: непряма активація рецептора ГАМК-А (ГАМК-залежний Cl - канал, інгібуючий рецептор) Симптоми: поступове зниження самосвідомості - Спочатку ейфорія, зменшення загальмованості, сонливість - Пізніше млявість, ступор, кома У комі:
- Гіпотонія внаслідок депресії вазомоторного центру (ВМК) - Гіповентиляція внаслідок депресії дихального центру (ЛК) - Гіпотонія (зниження м’язового тонусу) - Переохолодження - Зниження перистальтики кишечника (і звуків кишечника) Паралітична кишка - Звужені зіниці (звужені) зіниці - хропіння з обструктивним апное - вказує на те, що язик є перешкодою дихальних шляхів. Небезпечний!
Лікування: Підтримуюча допомога: - Респіраторна та дихальна підтримка (покладіть хворого на бік, щоб язик не сповз назад!) - Підтримуйте артеріальний тиск (вливання розчину електролітного розчину) - Підтримуйте температуру тіла (не вливайте рідину кімнатної температури!) - Антибіотик при бронхопневмонії (лише при стійкій комі або аспірації) - Лікування пролежнів, биків (може спричинити отруєння барбітуратами) СН
3 Специфічне лікування: ONON - При отруєнні фенобарбіталом (FB): інфузія NaHCO3 для підщеплення сечі та O Cl N для збільшення виведення FB NF CH - При отруєнні етанолом: ін’єкція тіаміну (вітамін O Flumazenil, ANEXATE Diazepam B1, 100 mg imern) ( WS) антагоніст рецептора бензодіазепіну для профілактики T 1/2 = 1 год T1/2 = 20-100 год (WS = судоми та невропатія: гіпотонія, офтальмоплегія, утруднення ковтання) - При отруєнні BZD: флумазеніл (Анексат) = конкурентний антагоніст бензодіазепіну у дозі рецептора ГАМК-А: разова: 0,2 мг в/в протягом 15 с, потім 0,1 мг на хвилину до максимум 1,0 мг. необхідне повторне введення або інфузія (1-4 мг/год), оскільки флумазеніл має коротку дію (T1/2 = 60 хвилин). 3
2. Антидепресанти (TCAD) TCAD: іміпрамін, амітриптилін, доксепін, амоксапін; але карбамазепін викликає подібний синдром. Інгібітори зворотного захоплення серотоніну набагато безпечніші; вони можуть спричинити збудження та діарею через 5HT. Механізм дії - 3 типи («брудні агенти»): • Інгібування зворотного захоплення NA Непрямий симпатоміметичний ефект • Інгібування нейромедіаторних рецепторів: α-адренергічні рецептори, A-рецептори M-типу, рецептори H1, GABA-A (токсичні • Інгібування каналів Na + та K + у волокнах Пуркіньє та міокарді (токсична доза) - це може спричинити аритмії та негативні інотропні ефекти
CH CH2 CH2 N Амітриптилін (pK
Симптоми - центральна нервова система (ЦНС) та вегетативна нервова система (ЦНС): • CIR: - зниження стану свідомості (через блокаду центральних рецепторів M-Ach та рецепторів H1) Симптоми: дезорієнтація, атаксія, млявість, кома, дихальні та депресія вазомоторного центру - Судоми (через високу дозу блокуючого ефекту рецептора ГАМК-А) • ВІР:
- Пригнічення рецептора m-Ach: гаряча суха шкіра; розширені зіниці; зменшення кишкової тахікардії (може також спричинити зворотне захоплення НА , стимулювання β1-рецепторів) - блокада -рецепторів: гіпотонія (може також спричинити депресію центру ВМ та міокарда)
3. Антипсихотичні засоби I. Класичні антипсихотичні засоби: фенотіазини, тіоксантени, бутирофенони. Механізм дії: блокада декількох нейромедіаторних рецепторів («брудні» препарати) • Блокада рецепторів DA (в префронтальній корі та нігростріатумі в інших рецепторах). α1-рецептори, H1-рецептори, мускаринові Ach-рецептори (крім бутирофенонів) - GABA-A-рецептори (слабкі інгібітори) • Залежні від напруги іонні канали (Na +, K +) Симптоми: • Частково схоже на отруєння TCAD, наприклад: - Зниження стан свідомості кома з депресією ВМК - Гіпотонія (внаслідок блокади α1-рецепторів) та тахікардія (внаслідок блокади рецепторів М2-Ах) - Хлорпромазин, галоперидол (і вилучений з нього тіоридазин) сильно блокує т.зв. канали hERG K + у серці уповільнена реполяризація, ознаки якої: тривалий QRS та QT небезпечні для життя поліморфні шлуночкові етрасистоли (trosades de pointes; див. ЕКГ):
4. Опіоїди, напр. морфін, бупренорфін, петидин = меперидин, фентаніл, метадон, пропоксифен, трамадол, кодеїн, героїн (клонідин та тизанідин - -ендорфін виділяється в мозок!)
Механізм дії: агоністи опіоїдних рецепторів (зв’язані з Gi-інгібуючими рецепторами) Смертельна доза: Незвична особина 60-100 мг морфіну; зазвичай це може бути 2 г (допуск). Толерантність до ефекту пригнічення дихання недовговічна. Після короткого утримання чутливість повертається. Зловмисник може легко вбитись раніше перенесеною дозою («золотим пострілом»). Симптоми (Подібні симптоми можуть бути викликані клонідином та тизанідином - α2-агоністом центральних симпатолітиків):
кома, зіниця, депресія дихання (ціаноз)
Налоксон, NARCANTI OH
антагоніст опіоїдних рецепторів T1/2 = 1 год
Налмефен, SELINCRO OH
антагоніст опіоїдних рецепторів T1/2 = 10 год
B. ОТРУТЕННЯ ТОКСИЧНОСТІ 1. Симпатоміметики центральної дії - „Стимулюючі препарати”: амфетамін; метамфетамін = швидкість; MDMA = 3,4-метилендіоксиметамфетамін = Екстаз; катинон (подібний за структурою до амфетаміну, але з кетогрупою на -вуглеці), синтетичні катинони („солі для ванн”, „дизайнерські препарати”); кокаїн O
NH2 Katinon від Catha edulis
3,4-метилендіоксиметамфетамін (MDMA; Екстаз)
Механізм дії: непрямі симпатоміметики з ефектом КІР (психостимулятори), які • індукують вивільнення катехоламіну (амфетамін: NA + DA; MDMA: NA + DA + 5HT) та/або • гальмують зворотне захоплення нейронами катехоламінів (і 5НТ) (наприклад, кокаїну). та MDMA): Симптоми: • КІР: - збудження, екстаз, психоз (“амфетаміновий психоз”) - підвищений м’язовий тонус, судоми, рабдоміоліз - можливий гіпертермія (головне ускладнення): гаряча, пітна шкіра (причини: м’язова активність) + kin шкіра кровообіг) • ВІР: - Гіпертонія, тахікардія, аритмії - Мідріаз Причини: • Внутрішньочерепний крововилив (внутрішньошлуночковий, субарахноїдальний) через екстремальну гіпертензію (особливо при аневризмі) • серцева аритмія, особливо серцева аритмія; може бути безболісною (судоми); гіпоксія молочнокислий ацидоз; рабдоміоліз міоглобінурія, ниркова недостатність) • Водна інтоксикація: гіпонатріємія гіпосмоляльність набряк мозку (молоді люди, що споживають екстаз; дискотека!) Механізм s: MDMA: - збільшує секрецію АДГ затримка води - збільшене споживання води (через гіперактивність та тепле середовище) • Печінкова недостатність; може призвести до летального результату. Механізм: утворення електрофільного хінону в печінці + гіпертермія (?) O O
О-деалкілювання CH2 CH CH3
дегідрування CH2 CH CH3 O
Лікування: • Симптоматичне: - зменшення гіпертермії з охолодженням - зниження артеріального тиску за допомогою 1-адреноблокатора - проти аритмії: -блокатора - у разі судом: діазепам + інфузія NaHCO3 - при психозі: рисперидон - може спричинити атиповий антипсихотик (НЕ ! Клозапін) через напади • Безперервна аспірація шлункового соку для видалення амфетаміну. Амфетамін дифундує з крові в шлунок (завдяки його ліпофільності). Протоноване там, воно досягає концентрації в 50-100 разів вищої, ніж у плазмі, завдяки “захопленню рН”. Це запобігає поглинанню амфетаміну назад у кишечник.
2. Кетамін та фенциклідин (PCP) Кетамін як вуличний препарат: Special K, Kitkat, Vitamin K - вводять або вводять інтраназально. PCP: порошок "Angel Dust", таблетка "Peace Pill", рідина "Whack"
- коли-небудь загальний анестетик - тепер засіб зловживання
- загальний анестетик (в/в) - також засіб зловживання
- ліпофільна основа - Vd = 3 л/кг - T1/2 = 3 години (CYP: N-демет.)
- дуже ліпофільна основа - Vd = 6 л/кг - T1/2 = 3 дні
4. Теофілін Механізм дії: • Інгібітори рецепторів аденозинових рецепторів (А1) А1 є гі-зчепленими інгібуючими рецепторами в KIR. • Інгібітор PDE цАМФ - Гладка мускулатура: розслаблення - Міокард: позитивні ефекти Смертельна доза: 10-12 г
Симптоми: • КІР: - неспокій, тремор, судоми (через гальмування рецептора А1; це найсерйозніше ускладнення) - нудота, блювота; також може виникнути гематемез (через гальмування PDE4 у центрі блювоти?) • Вплив на серце та кровообіг: - Гіпотонія (вазодилатація через гальмування PDE у гладких м’язах судин) - Синусова тахікардія, передсердні та шлуночкові екстрасистоли (як правило, не важкі) - через Інгібування PDE3 cAMP відкриття cAMP-залежних каналів Ca2 + Ca2 + приплив позитивні серцеві ефекти. • Порушення обміну речовин: - Гіперглікемія, причина: cAMP у печінці PKA глікогенфосфорилаза глікогеноліз - Гіпокаліємія, причини: (1) cAMP KAPKA activity активність NaK-АТФази K + поглинання в клітини) діурез, блювота loss K + втрата - Метаболічний ацидоз (внаслідок рухового збудження та судом) Взаємодія лікарських засобів: Теофілін переважно N-деметилюється CYP1A2 до неактивних інгібіторів 1- і 3-метилксантину CYP1A2 (флувоксамін, отрута ципрофлоксацину, цимецефлофлоксацин.
Лікування: • Симптоматичне: - Напади: діазепам або фенобарбітальна або тіопентальна анестезія - Тахікардія, аритмія: -адреноблокатор (інфузія пропранололу або есмололу) - Блювота: ондансетрон (інгібітор 5HT3 рецептора) або метоклопрамід (D2-рецептор) (D2-рецептор) (D2-рецептор): промивання кишечника після прийому препаратів із затримкою вивільнення (наприклад, Теофтард, Еуфілонг, Ретафілін). • Для збільшення елімінації: - Додайте активоване вугілля (50 г кожні 4 години) протягом декількох днів. Теофілін дифундує через кишкову стінку в просвіт. Активоване вугілля (зв'язування теофіліну в просвіті) прискорює це і пригнічує кишкову реабсорбцію препарату. - Гемоперфузія у важких випадках (наприклад, якщо трапляються судоми)
• Фібриляція шлуночків (у 70% випадків) • Атріовентрикулярна (АВ) блокада (у 30% випадків)
Підвищена чутливість до наперстянки: • При гіпокаліємії та гіпомагніємії (обидві можуть бути спричинені сечовими діуретиками) - механізм: - Інгібуючий ефект наперстянки Hypo-K Naa NaK-ATPase (оскільки „наперстянка конкурує з K + за NaK-ATPase“) - Активність NaK-АТФази Hypo-Mg because, оскільки доступність Mg-ATP (субстрату) зменшується Примітка: NaK-ATPase використовує не АТФ, а комплекс АТФ з іоном Mg2 +! • Інгібітори P-глікопротеїну (P-gp = MDR1) (хінідин, верапаміл, аміодарон, кларитроміцин) Вони підвищують рівень дигоксину в плазмі, оскільки: (1) P-gp опосередковує канальцеву секрецію дигоксину в просвіті мембрани клітин проксимальних канальців (2 )), P-gp перекачує дигоксин назад у просвіт кишки в просвіті мембрани ентероцитів, таким чином, неповна пероральна біодоступність дигоксину (F
2. Са2 + блокатори каналів: верапаміл, дилтіазем, дигідропіридини - ніфедипін, нітрендіпін, лацидипін Серйозні отруєння, особливо у дітей раннього віку: 1 капс. ніфедипін (10 мг) призвів до летального результату у 1-річної дитини. Механізм дії: інгібування припливу Са2 + через канали типу L • у клітини кардіостимулятора та кардіоміоцити зниження провідності та скорочувальної здатності (верапаміл!) • гладкі м’язи судин розширення судин (особливо дигідропіридини) Симптоми: • Гіпотонія скорочуваність та вазодилатація) кардіоген шок • Брадикардія (але ніфедипін може спричинити рефлекторну синусову тахікардію!) • Уповільнена провідність (довгі інтервали QRS, PR та QT) зупинка серця • Можуть виникнути гіпокальціємія та тетанія (оскільки блокатори Са-каналів пригнічують секрецію ПТГ) Лікування: • Ліки для збільшення частота серцевих скорочень, артеріальний тиск, провідність і скорочуваність серця: - атропін для зменшення брадикардії або кардіостимулятор, якщо потрібно - агоніст β1-рецепторів (адреналін, ізопреналін) - або барабан (5-10 мг в/в + 1-10 мг/год; також застосовується при передозуванні β-блокаторів; власний Gs-зв’язаний рецептор глюкагону діє на шість cAMP , щоб відкрити cAMP-залежний Са2 + канал Са2 + приплив) • Са-глюконат (1 г в/в, повільно): особливо, якщо відбувається тетанія
3. Блокатори бета-рецепторів: атенолол, метопролол, бісопролол, бетаксолол, піндолол, тимолол, пропранолол Механізм дії: Інгібування 1-рецепторів (міокард, юкстагломерулярні клітини) та 2-рецепторів (гладка мускулатура, печінка). -рецептори - це Gs-зв’язані рецептори (AC cAMP клітинно-залежні ефекти - наприклад, міокард: підвищена скоротливість; гладка мускулатура: розслаблення; печінка: глікогеноліз; жир: ліполіз). Симптоми: • Через гальмування 1: - Гіпотонія (запаморочення, сплутаність свідомості, головний біль) - Брадикардія (тривалий PQ, QT) AV-блок. Однак часткові блокатори -рецепторів (наприклад, піндолол) також можуть викликати тахікардію та гіпертонію. - Може виникнути кардіогенний шок. • Через пригнічення 2: - Бронхоконстрикція - Периферична вазоконстрикція (холодні кінцівки) - Гіпоглікемія (механ.: AMPcAMP KAPKA activity глікогенфосфорилазна активність глікогеноліз) - Гіперкаліємія (Механізм : AMPAMP PAMP PAMP asePAMP PAMP PAMP PAMP: • Глюкагон (5-10 мг в/в) повторно (оскільки тривалість дії становить лише 15-30 хвилин) або шляхом інфузії (1-10 мг/годину) Обережно: агоністи -рецепторів, напр. ізопреналін менш ефективні, оскільки важко прорвати інгібування β-рецепторів за допомогою β-агоніста. Глюкагон надає + інотропну дію завдяки власному Gs-зв’язаному рецептору! • Для лікування бронхоспазму: 2-агоністи (наприклад, тербуталін) шляхом інгаляції • Для збільшення частоти серцевих скорочень: атропін
D. ТОКСИЧНОСТІ, ВИКОРИСТАНІ МЕТАБОЛІЧНИМИ ПОРУШЕННЯМИ 1. Саліцилати (аспірин) Доля аспірину (ацетилсаліцилова кислота, АСК) в організмі: • Абсорбція: відносно швидка (починається в шлунку); F = 0,7 (з низьким ступенем гідролізу елімінаційного впливу) • Розподіл: PPB
0,15 л/кг (низький) • Виведення: - АСК: швидкий (T1/2 = 15 хвилин), АСК швидко гідролізується до саліцилової кислоти (СА) - див. Малюнок - Саліцилова кислота - це насправді причина інтоксикації АСК:> Механізм елімінації SA: частково ниркова екскреція (проти рН-залежної канальцевої реабсорбції), частково кон'югація з гліцином з утворенням саліцилгліцину (= саліцилурової кислоти). > Кінетика елімінації СА: вона стає нульовим порядком вище терапевтичної дози, оскільки здатність кон'югації гліцину обмежена надходженням гліцину. Отже, не існує постійного (незалежного від дози) елімінації T1/2! Період напіввиведення СА збільшується із збільшенням дози: T1/2 = 2-3 години при застосуванні 300 мг АСК при 20-годинній токсичній дозі! Аспірин (ASA) O
НУЛЬ-ПОРЯДОК Тер. доза: T1/2 = 2-3 години Токсична доза: T1/2 = 20 годин