У 1940 році Стерджис і Олбрайт опублікували перші висновки про те, що внутрішньом’язовий естроген блокує овуляцію у жінок. Це відкриття чекало ще 10 років, коли були синтезовані перші перорально активні прогестини. Ці прогестини містили невелику кількість естрогенів як побічний продукт синтезу. Ці компоненти були високоефективними для досягнення аменореї та запобігання зачаттю. Пізніше вироблені чисті прогестини також мали контрацептивний ефект, але спричиняли нерегулярний цикл і плямистість. Тому додавання естрогенів почалося знову, і таким чином була створена сучасна контрацептивна таблетка.
У 1951 р. Пінкус і Чанг розпочали програму розробки протизаплідних таблеток у Вустерському фонді експериментальної біології. Маргарет Сангер, президент Міжнародного товариства планового батьківства, зіграла важливу роль у цьому процесі, створивши фонд для фінансування досліджень та розробки гормональної контрацепції. Перші клінічні випробування були розпочаті в 1956 році в Пуерто-Рико, і комбінація контрацептивів норетинодрел + местранол і норетистерон + местранол вперше з'явилася на американському ринку в 1957 році - спочатку як лікування менструальних розладів, а з 1959 року як контрацептив.
Значні тенденції, що характеризують подальший розвиток
- Заміна местранолу етинілестрадіолом та зменшення дози естрогену. Перший препарат Enovid містив 150 мкг местранолу, сьогодні препарати з дозою 50 мкг етинілестрадіолу є винятковими, найбільш часто застосовувана доза становить 20 - 35 мкг.
- Розробка нових прогестинів. Вихідні прогестини (норетинодрель, норетистерон, лінестренол, пізніше левоноргестрел) мали залишкову андрогенну активність. Прогестини з антиандрогенною активністю (ципротерону ацетат, хлормандинон ацетат, пізніше дієногест) були розроблені відносно швидко, за ними йшли прогестини з мінімальною - клінічно незначною - андрогенною активністю (дезогестрел, гестоден, норгестимат) і, нарешті, прогестини з активністю антимінералокортикоїренону (дроімінандоскопенен).
- Експерименти по фазовості. Оригінальні препарати були однофазними - склад таблеток був однаковим і 21-денна перерва з наступним 21-денним використанням. З часом випробовували різне фазове співвідношення естрогену та прогестину - двофазні склади містили однакову кількість естрогену, а кількість прогестинів збільшувалась у другій половині циклу. Трифазні препарати мають вищу дозу естрогену та прогестину порівняно з першою третиною циклу, у третій третині циклу доза естрогену знову нижча, а доза прогестину ще вища (найбільш точно імітуючи гормональні природний цикл), з послідовними препаратами, що містять лише естрогени в першій половині. Ці продукти були вилучені з ринку на початку 1970-х років через збільшення захворюваності на рак ендометрія. В даний час знову переважають монофазні препарати, які також використовуються в так званих тривалих циклах.
- Поступові знання, що комбінація естроген-гестаген несе не тільки ризики для здоров’я, але й користь для здоров’я. У міру зменшення дози естрогену більшість ризиків зменшуються, а переваги залишаються. Сьогодні науковому співтовариству відомо, що (принаймні у здорової жінки) захисні ефекти контрацепції значно перевищують її потенційні ризики.
- Парентеральні форми гормональної контрацепції - доступний у формі ін’єкційних, трансдермальних, вагінальних та підшкірних імплантатів. Домінуючою перевагою цих методів вважається відсутність потреби у щоденному застосуванні, а отже, усунення можливих помилок користувачів.
У колишній Чехословаччині перший препарат комбінованого гормонального контрацептиву Антигест (100 мкг местранолу + 5 мг метманіданолу ацетату) був випущений в 1965 р. До кінця 1980-х років вітчизняні препарати (Антигест В, Біогест, Норбіогест та Неогест) переважали на Ринок. Після 1990 року на словацькому ринку з’явився широкий спектр препаратів.
Механізм дії гормональної контрацепції
Основним ефектом гормональної контрацепції є блокування овуляції. Синтетичні гормони впливають на гіпоталамо-гіпофізарний центр через негативні відгуки. Механізм дії потрійний: пряме пригнічення імпульсної секреції GnRH, зниження чутливості гіпофіза до GnRH з наступним зменшенням секреції FSH та блокада зростання рівня LH в середині циклу. Наслідком цих змін є ановуляторний цикл. Надійність блокування овуляції залежить від дози естрогену. Висока надійність комбінованих препаратів також обумовлена впливом гестагенного компонента на розвиток фолікула, рухливість маткових труб, структуру цервікального слизу та якість ендометрію. Ендометрій не досягає секреторної трансформації і недостатньо сприйнятливий для запліднених яєць. Змінюється характер цервікального слизу, який стає менш проникним для сперматозоїдів і зменшує їх рухливість.
Види гормональної контрацепції та спосіб їх використання
- Комбіновані препарати (комбіновані оральні контрацептиви - кок) складаються з естрогенів та прогестинів. Їх приймають щодня в один і той же час, найпоширеніший режим - 21 день і 7-денна перерва. Деякі препарати приймають без перерви - після 21 активної таблетки включено 7 таблеток плацебо, інші препарати є на схемі 24 активних та 4 таблетки плацебо. Прийом таблеток без перерви зводить до мінімуму помилку пацієнта у прийомі - рідше відбувається подовження 7-денної перерви.
- Суто гестагенові препарати (тільки таблетки прогестерону-поп) містять лише один компонент - гестагени. Таблетки приймають без перерви протягом 28 днів. Вони особливо підходять жінкам, які годують груддю, і жінкам, яким естрогени протипоказані. Недоліком цих препаратів є часті проривні кровотечі.
- Контрацептивний пластир являє собою тонку наклейку, яка прилипає до шкіри живота, плечей, сідниць і виділяє гормони в кров. Містить естрогени та прогестини. Його змінюють один раз на тиждень, а потім тритижневу перерву після трьох тижнів використання.
- Ін’єкційна контрацепція - Внутрішньом’язовий прогестин - Депо-Провера призначається раз на три місяці. Перевагою є просте введення раз на три місяці, недоліком є зменшення щільності кісткової тканини, особливо у підлітків - це явище тимчасове, після припинення прийому Депо-Провери щільність кісткової тканини коригується. Через цей ефект пацієнтам, які приймають Depo-Provera, рекомендується дієта, багата кальцієм і вітаміном D. У Словаччині Depo-Provera вже не доступна протягом декількох років.
- Вагінальне кільце - NuvaRing. Це тонке гнучке кільце діаметром 3 см, яке містить естрогени та прогестин. Після введення у піхву воно постійно виділяє гормони в кров, через три тижні жінка бере його і робить тижневу перерву, після чого вставляє нове кільце. Перевага кільця в тому, що жінка замислюється про це двічі на місяць, тож це значно зменшує помилки користувачів. Він підходить жінкам, які забувають регулярно приймати таблетки, а також жінкам, які часто змінюють часові пояси. На його ефективність не впливають діарея та блювота, як це має місце при застосуванні оральних контрацептивів.
- Контрацептивний імплантат - це палиця розміром із сірник, яку лікар вводить у підшкірну клітковину плеча. Він виділяє гормон прогестин. Ми зареєстрували Implanon, який впроваджується протягом 3 років.
- Термінова контрацепція (таблетки для екстреної контрацепції - ecp) - це гормональний контрацептив, призначений для всіх випадків відмови іншого методу контрацепції. Найчастіше використовується протягом 72 годин після незахищеного статевого акту. Його не слід використовувати як метод вибору, лише якщо інший метод захисту не дає результатів.
Огляди перед початком контрацепції
Перед введенням комбінованої контрацепції слід провести ретельну цілеспрямовану історію, в якій ми розглядаємо переважно серцево-судинні захворювання, включаючи тромбоз глибоких вен та гіпертонію. Профілактичне онкогінекологічне обстеження є само собою зрозумілим, якщо воно не було завершене нещодавно. Рекомендується вимірювати артеріальний тиск перед використанням засобів контрацепції, через 3 місяці, а потім раз на рік. Жінкам з печінковою недостатністю рекомендується проводити печінкові проби після трьох місяців кок. У жінок з високим ризиком тромбозу глибоких вен, які потребують кок, незважаючи на інструкції, доцільно розглянути питання генетичного тестування на наявність генетично обумовлених станів гіперкоагуляції. Постійний скринінг на наявність тромбофільних станів не рекомендується. У зазначених випадках доцільно проводити печінкові проби AST та ALT. Крім того, кожна жінка повинна пройти профілактичний огляд у дільничного лікаря, який кожні два роки проводитиме повний аналіз крові. Якщо пацієнта турбує тромбоемболічна хвороба, у неї можуть бути вроджені тромбофільні стани - мутація фактора V-Лейдена, мутація протромбіну, білок С, білок S, антитромбін III, гіпергомоцистеїнемія та гіперліпопротеїнемія - але пацієнт самостійно платить за ці тести.
Лабораторні дослідження з метою розгортання та контролю побічних ефектів гормональної контрацепції не охоплюються державним медичним страхуванням, і пацієнт повинен оплатити їх готівкою.
Абсолютні протипоказання до кок:
- гексонекули; у перші три тижні після пологів у жінок, які не годують груддю, до кінця шеститижневого періоду у жінок, які годують груддю,
- вік старше 35 років у курця, який викурює більше 15 сигарет на день,
- гіпертонія 160/100 Torr або вище або з артеріальними ускладненнями,
- поточний тромбоз глибоких вен, особистий тромбоз глибоких вен в анамнезі (поверхневі варикозні розширення та поверхневий тромбофлебіт не є протипоказанням); відомі тромбофільні мутації та тривала іммобілізація,
- поточна або анамнестична ішемічна хвороба серця, раптовий інсульт в анамнезі,
- ускладнені вади серця (легенева гіпертензія, ризик фібриляції передсердь, підгострий бактеріальний ендокардит),
- мігрень з аурою та мігрень без аури, якщо це сталося під час прийому кока, у жінки старше 35 років,
- рак молочної залози,
- активний вірусний гепатит (носій вірусу не є протипоказанням),
- декомпенсований цироз, м. Вільсон, син. Бадд-Кіарі, доброякісні та злоякісні пухлини печінки (протипоказанням є не доброякісна сімейна гіпербілірубінемія, м. Гілберт, незалежно від рівня білірубіну).
Відносні протипоказання до кок:
- годування груддю протягом 6 місяців після пологів,
- вік старше 35 років,
- куріння менше 15 сигарет на день,
- наявність декількох факторів, що підвищують ризик розвитку серцево-судинних захворювань артерій,
- важка гіперліпідемія, особливо за наявності інших факторів ризику серцево-судинних захворювань,
- контрольована лікуванням гіпертонія та/або не вище 155/95 Torr,
- мігрень без аури у жінки старше 35 років та мігрень без аури, яка сталася під час застосування кок, у жінки молодше 35 років,
- ускладнений діабет (нефропатія, судинні ускладнення та діабет, що триває більше 20 років),
- симптоматичний або фармакологічно вилікований жовчнокам’яна хвороба (стан після холецистектомії не є протипоказанням). Холелітіаз в анамнезі, спричинений коком,
- компенсований цироз,
- холестатична гепатопатія в анамнезі, що виникла під час вагітності або попереднього прийому коків,
- терапія рифампіцином; терапія протиепілептичними препаратами, що підвищують активність цитохрому Р450.
Висновок
Комбінована гормональна контрацепція - найпоширеніший сучасний метод контрацепції на сьогоднішній день. Ідеальним користувачем є будь-яка здорова жінка, за винятком курців старшого віку. Комбінована гормональна контрацепція підходить для більшості жінок. Це метод першого вибору, особливо для молодих сосків.
Література:
- П. Чепіцький: Комбінована гормональна контрацепція - Сучасна гінекологія та акушерство 13/2004
- Д. Цибула, колектив: Основи гінекологічної ендокринології
- Ларрі Дж. Коупленд: Підручник з гінекології
- Т. Файт: Контрацепція. Посібник до лікуючого лікаря