Ідіопатичний фіброз легенів є специфічною формою хронічного фіброзного інтерстиціального легеневого процесу, який є одним з найсерйозніших захворювань легенів, головним чином через дуже поганий прогноз та рефрактерне лікування на сьогоднішній день. В останні роки відбулися значні зміни в класифікації, діагностиці та лікуванні цього серйозного захворювання. Нові антифібротичні препарати сподіваються поліпшити якість життя, а також продовжити життя пацієнтів з цією підступною хворобою.
Інтерстиціальні легеневі відростки (ІПП) утворюють численні різнорідні групи захворювань, загальним проявом яких є дифузне ураження легеневої тканини. ІПП включає понад 150 нозологічних одиниць, які часто мають схожу клінічну, рентгенологічну та функціональну картину. Для багатьох ІПП причина відома (вдихання органічних та неорганічних речовин, опромінення, наркотики, новоутворення, інфекційні агенти), але близько 40-50% ІПП виникають з незрозумілих причин (системні захворювання, такі як саркоїдоз, гістіоцитоз Х, системний сполучний захворювання тканин, васкуліт, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія).
Ідіопатична інтерстиціальна пневмонія (ІІП) являє собою відносно гетерогенну підмножину інтерстиціальних легеневих процесів невідомої етіології, які характеризуються різним ступенем запального процесу в альвеолах (альвеоліт) із супутньою фіброзною реконструкцією легеневого інтерстицію (фіброз). МІП також включає ідіопатичний фіброз легенів (ІПФ), який є одним з найсерйозніших захворювань легенів (табл. 1).
Визначення
ІПФ визначається як специфічна форма хронічної прогресуючої фіброзної інтерстиціальної пневмонії невідомої етіології, що виникає у дорослих, що вражає лише легені та пов’язана з гістопатологічною та/або рентгенологічною картиною звичайної інтерстиціальної пневмонії (УІП) (2, 3).
Захворюваність та поширеність
Дані щодо захворюваності та поширеності ІПФ у різних країнах світу різняться. За оцінками, це стосується близько 5 мільйонів людей у всьому світі. Згідно з епідеміологічними дослідженнями, повідомляється, що захворюваність становить від 6,8 до 16,3/100 000 жителів, а поширеність - від 2 до 29/100 000 жителів (1). У Європі захворюваність становить від 0,22 до 7,56/100 000, а поширеність - від 1,25 до 25,6/100 000. Підраховано, що в даний час в Європі проживає від 80 000 до 111 000 людей з IPF, а в ЄС щорічно діагностується близько 30 000 - 35 000 нових випадків. В останні роки спостерігається збільшення поширеності, ймовірно, завдяки оптимізації діагностичних методів та збільшенню тривалості життя (2, 3, 5, 6).
Смертність IPF висока, досягаючи 61,2 смертності на 1 000 000 населення серед чоловічої та 54,5 смертності на 1 000 000 населення серед жінок. Найпоширенішою причиною смерті є прогресування ІПФ (60%), іншими причинами є ішемічна хвороба серця, легенева емболія та рак легенів.
За поточними даними, захворюваність та поширеність ІПФ не залежать від географічних, соціальних чи расових факторів. Частота ІПФ зростає з віком, більшість пацієнтів старше 50 років і вражає більше чоловіків, ніж жінок. Зазвичай це трапляється епізодично, сімейні випадки трапляються рідко, не перевищуючи 5% усіх випадків.
Етіологія
Етіологія ІПФ невідома, але, ймовірно, зумовлена впливом різних факторів на генетично схильних суб'єктів. Саме реакція легеневої тканини на різні подразники спричинює пошкодження легеневого інтерстицію та призводить до прогресуючого та незворотного фіброзу. Існує низка факторів, що впливають на виникнення та розвиток ІПФ. Потенційними факторами ризику є сигаретний дим, вплив пилу, що містить певні мінерали та метали (латунь, сталь, свинець, силікон), деревні рослини (сосна, береза), вірусна інфекція (EBV, CMV, вірус грипу, парагрип, гепатит С, ВІЛ) ), хронічний гастроезофагеальний рефлюкс з мікроаспірацією та генетичною схильністю. Клінічно значущими генетичними змінами є мутації в генах теломерази (TERT, TERC), які частіше зустрічаються у сімейних формах, мутації в гені білка С сурфактанту та в області промотору муцину 5B (MUC5B) (7).
Діагностика та клінічна картина
Остаточний діагноз ІПФ вимагає:
(а) виключення всіх інших форм інтерстиціальної пневмонії, які можуть мати дуже подібну рентгенологічну, клінічну та гістопатологічну картину - зокрема інших ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній, системних захворювань сполучної тканини та інтерстиціальних легеневих процесів, пов'язаних із впливом навколишнього середовища,
b) гістопатологічна та/або рентгенологічна картина поширеної інтерстиціальної пневмонії (UIP).
В даний час загальновизнаною рекомендацією щодо діагностики ІПФ є мультидисциплінарна оцінка, до якої слід залучити пульмонологів, рентгенологів та патологоанатомів, що мають досвід діагностики та лікування ІПП. На підставі лише рентгенологічних або патологічних результатів UIP, без знання клінічних та лабораторних результатів, неможливо визначити діагноз ІПФ.
Типова клінічна картина ІПФ характеризується повільним початком з прогресуючою задишкою під час фізичних вправ, що супроводжуються непродуктивним кашлем. Час від появи симптомів до діагностики варіюється і становить від 6 місяців до двох років. На більш запущених стадіях виникає гіпоксемія та ціаноз. У деяких пацієнтів трапляються епізоди гострих загострень ІПФ, що характеризуються раптовим помітним погіршенням задишки. Наявність системних симптомів має призвести до підозри на альтернативний діагноз. При фізичному огляді крепітації на основі легенів типові при аускультації приблизно у 90% пацієнтів, а пальці, що мають ключки, виявляються приблизно в 50% випадків. Результат кардіологічного обстеження може бути нормальним, або залежно від прогресування захворювання можуть бути присутніми легенева гіпертензія, cor pulmonale chronum і декомпенсація правого серця.
IPF зазвичай має прогресивний курс. У деяких пацієнтів хвороба протікає дуже швидко, у деяких вона може протікати повільно з поступовим зниженням функції легенів, на будь-якій стадії захворювання можуть виникнути гострі загострення з дуже поганим прогнозом. Медіана виживання від діагностики становить від 2,5 до 3,5 років.
Лабораторні дослідження
Спеціальних лабораторних досліджень для підтвердження діагнозу ІПФ не існує. Системні захворювання сполучної тканини слід виключати у всіх пацієнтів із підозрою на ІПФ, тому скринінг серологічного діагнозу на наявність системного захворювання (ревматоїдний фактор, антинуклеарний фактор, антитіла до пептиду цитруліну - ACPA, SS) слід проводити навіть за відсутності специфічних ознак або симптоми захворювання сполучної тканини. -A, SS-B, PM/Scl-75, PM/Scl-100) та тестування антитіл проти органічних антигенів для виключення екзогенного алергічного альвеоліту (EAA) (2, 8).
Функціональне обстеження легенів
Функціональні обстеження легенів слід проводити у кожного пацієнта із підозрою на ІПП, включаючи мінімальне спірометричне обстеження, доповнене бодіплетизмографією та дослідження дифузійної здатності легенів (коефіцієнт переносу - TLco). Типовими функціональними розладами у пацієнтів з ІПФ є обмежувальне порушення вентиляції зі зниженою життєвою ємністю та загальною ємністю легень (ТШХ) та зниженим рівнем TLco та легеневої комплаєнсності. Залишковий об'єм (RV) зазвичай підтримується у пацієнтів з ІПФ, а співвідношення RV/TLC часто збільшується. Обструктивний розлад вентиляції також може бути присутнім у невеликої частини пацієнтів - у підгрупи пацієнтів з ІПФ та емфіземою легенів. Дифузійна здатність часто знижується на ранніх стадіях захворювання, коли обсяги легенів ще не зменшені. Дослідження газів крові в артеріальній крові може бути в межах норми на початку захворювання, і зниження насичення крові киснем та гіпоксемія відбувається лише під час фізичних вправ. У міру прогресування захворювання гіпоксемія також виникає в стані спокою, коли пацієнтам вже показана тривала киснева терапія.
Бронхоальвеолярний лаваж (BAL)
Відповідно до останнього консенсусу ATS/ERS, JRS/ALAT 2011, не рекомендується регулярне тестування BAL (2). Тим не менше, в деяких випадках обстеження BAL може бути дуже корисним для диференціальної діагностики ІПП. У багатьох випадках він може підтвердити альтернативний діагноз (альвеолярний протеїноз, злоякісні пухлини, опортуністичні інфекції, альвеолярний крововилив) і допоможе відрізнити ІПФ від хронічного пневмоніту гіперчутливості (НР) або неспецифічної інтерстиціальної пневмонії (НСІП).
IPF характеризується збільшенням нейтрофілів, як правило, з невеликою кількістю еозинофілів, у рідині, отриманій з BAL. На відміну від цього, збільшення лімфоцитів, як правило, підтримує діагностику HP або NSIP.
Біопсія легенів
У деяких випадках для остаточного діагнозу ІПФ необхідна біопсія легенів. Трансбронхіальна біопсія зазвичай не є корисною для діагностики ІПФ через невелику кількість отриманої легеневої тканини. В останні роки переважним був збір матеріалу для дослідження за допомогою ендобронхіального ультразвуку (EBUS) або трансбронхіальної кріобіопсії, що дозволяє отримати більший зразок тканини, а його вихід в рази вищий (8, 9). Найбільш важкий зразок легеневої тканини можна отримати за допомогою хірургічної біопсії (як правило, за допомогою відеотоскопічної торакоскопії - VATS), але в даний час рекомендується лише для діагностичної невизначеності, через більший ризик захворюваності та смертності та збільшення частоти гострих загострень після цього процедура (10). Хірургічна біопсія легенів не повинна проводитися із типовим UIP-зображенням при обстеженні легенів HRCT та для виключення інших причин ІПП.
Методи візуалізації
Скіаграма грудної клітки - це перше обстеження при підозрі на ІПП. Характерними ознаками є сітка і ретикулоодуляція з максимумом у нижніх полях легенів, а на більш запущених стадіях також зменшення об’єму легенів при вищому положенні діафрагми. При підозрі на наявність ІРТ слід провести КТ легенів високої роздільної здатності (КЛТ). HRCT є важливим компонентом діагностичного процесу IPF. Типова картина UIP на HRCT формується через ретикулярні аномалії та стільникові легені з тракційними бронхоектазами або без них, що протікають переважно субплеврально та базально. Непрозорість типу молочного скла, як правило, невелика за масштабом або відсутня. Відповідно до змін у зображенні HRCT, рентгенолог повинен визначити, чи відповідає висновок UIP-зображенню, можливому UIP-зображенню, чи невідповідність знаходження UIP (таблиця 2).
Позитивне прогностичне значення HRCT у діагностиці UIP становить 90-100%. Знахідка UIP не є типовою лише для IPF. Він також може бути при хронічному пневмоніті гіперчутливості, азбестозі та деяких захворюваннях сполучної тканини. HRCT також дозволяє оцінити наявність супутніх супутніх захворювань (емфізема, легенева гіпертензія та рак легенів).
Гістопатологічна картина
Якщо КЗЧТ не показує остаточної картини, типової для ІМП, остаточний діагноз повинен бути підтверджений гістологічним дослідженням легеневої тканини. Типовими для УІП є руйнування архітектури легеневої паренхіми, фіброз з розсіяними фібробластичними вогнищами, неоднорідність ураження легенів з вогнищами неушкодженої паренхіми, що чергуються з вогнищами інтерстиціального запалення, фіброзу та зміни типу легеневої соти. Тому навіть досить великий зразок тканини, взятий з неправильного місця, може не сприяти діагностиці.
У прискореній фазі захворювання, крім гістологічних знахідок, типових для UIP, також присутня суміш різних гострих уражень (організована пневмонія, дифузне пошкодження альвеол, капілярія, запалення). Гістологічні висновки повинні оцінювати патолога як UIP, ймовірний UIP, можливо UIP, відсутність UIP або некласифікований фіброз.
При системних захворюваннях сполучної тканини (наприклад, ревматоїдний артрит та склеродермія), хронічному гіперчутливому пневмоніті, індукованому лікарськими препаратами пневмоніті або азбестозі можуть спостерігатися гістологічні дані, а також зображення HRCT, які не відрізняються від UIP. Тому UIP не можна трактувати безпосередньо як IPF без виключення всіх цих захворювань.
Відповідно до офіційного консенсусу ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 року, рекомендується, щоб діагноз ідіопатичної інтерстиціальної пневмонії базувався на консенсусі між клініцистом, рентгенологом та патологоанатомом. У разі невідповідності зображення ЗГТ та гістологічної знахідки клінічна знахідка приймає рішення, а остаточний діагноз визначає пульмонолог. Але навіть тут можливості діагностики ІПФ трактуються як "певні, ймовірні, можливі та виключені" (Таблиця 3).
Лікування
Прогностичні фактори, стадію захворювання та супутню патологію завжди слід оцінювати перед початком лікування у пацієнтів з діагнозом ІПФ. Терапевтичні варіанти включають фармакологічне лікування, лікування ускладнень та супутніх захворювань, що посилюють захворювання (гастроезофагеальний рефлюкс, респіраторні інфекції, легенева гіпертензія, куріння), реабілітацію, трансплантацію легенів у випадках, що відповідають критеріям, і паліативне лікування на кінцевій стадії захворювання.
Фармакологічне лікування
До 2011 року не було жодного препарату, який міг би змінити перебіг захворювання. Застосування глюкокортикоїдів та імуномодуляторів (азатіоприн або циклофосфамід) разом із N-ацетилцистеїном (NAC) давно рекомендується як стандарт лікування, незважаючи на відсутність доказів їх ефективності. У 2012 році дослідження PANTHER підтвердило вищу смертність у групі пацієнтів, які отримували цю комбінацію, порівняно з групою NAC або плацебо. Тому ця комбінація більше не рекомендується для пацієнтів з ІПФ.
Основою фармакологічного лікування ІПФ у 2011 р. Стало антифібротичне лікування, яке, як очікується, уповільнить фіброз легеневої паренхіми та пов'язане з цим зниження функції легенів та уповільнить перебіг захворювання. В даний час доступні дві молекули, які можуть уповільнити фібротизацію і, вперше в історії пацієнтів з ІПФ, змогли продовжити загальне виживання в клінічних випробуваннях - пірфенідон та нінтеданіб.
Пірфенідон
Пірфенідон (Есбріет), ймовірно, пригнічує фібропроліферацію, впливаючи на експресію трансформуючого фактора росту бета. Клінічні дослідження підтвердили ефективність зменшення швидкості зниження функції легенів та смертності у пацієнтів з ІПФ. На основі результатів клінічних досліджень в даний час його застосування рекомендується пацієнтам із слабкою та помірною ІПФ, FVC> 50% та TLco> 35% відповідних значень у дозі 2403 мг/добу (3 рази по 3 таблетки та 267 мг на день).
Нінтеданіб
Нінтеданіб (Офев) є потужним інгібітором тирозинкінази, який діє на судинний фактор росту ендотелію (VEGF), рецептори фактора росту, що походять від тромбоцитів (PDGF), і фактор росту фібробластів (FGF). Результати клінічних досліджень підтвердили зменшення зниження функції легенів, зменшення кількості загострень та поліпшення якості життя пацієнтів з ІПФ. 150 мг перорально вводять двічі на день і призначають пацієнтам із FVC> 50% і TLco> 30% відповідних значень. Обидва препарати також зареєстровані в Словаччині, але вони не включені до списку категоризації, тому їх призначення здійснюється за згодою медичних страхових компаній. Вказівки на ліки пов’язані з центрами діагностики та лікування ІПФ, які працюють у Словаччині при Департаменті пневмології, фтизіатрії та функціональної діагностики SZU та ООН в Братиславі, при Департаменті пневмології та фтизіатрії ООН Мартін, при Департаменті пневмології та фтизіатрії ООН Л. Пастера Кошице, в NaTaRCh Vyšné Hágy та Спеціалізованій лікарні св. Сворада Зобор.
Лікування кашлю (особливо нічного кашлю) та задишки є вирішальними факторами для підтримки прийнятної якості життя у пацієнтів з ІПФ. Кодеїн і низькі дози морфіну, навіть у формі плям із повільним вивільненням, можуть полегшити відчуття задишки та постійного кашлю у пацієнтів із запущеним захворюванням.
Пацієнтам із шлунково-стравохідною рефлюксною хворобою (ГЕР) рекомендується введення інгібіторів протонної помпи, оскільки ГЕР через мікроаспірації відіграє певну роль у патогенезі ІПФ, а також у прогресуванні захворювання.
Нефармакологічне лікування
Реабілітація
Показано, що реабілітація є ефективним та безпечним способом поліпшення працездатності, полегшення задишки та покращення якості життя пацієнтів з ІПФ. Позитивні ефекти реабілітації на довготривале виживання пацієнтів з ІПФ не задокументовані. Було показано, що пацієнти з ІПФ отримують довгострокові переваги від реабілітаційних програм, коли захворювання ще слабо виражене, тому рекомендується включати пацієнтів з ІПФ у реабілітаційні програми на ранніх стадіях захворювання.
Довготривала домашня киснева терапія (DDOT)
DDOT показаний пацієнтам із запущеним захворюванням та стійкою гіпоксемією. Показання до ДДОТ у пацієнтів з ІПФ та гіпоксемією в спокої базується на екстраполяції результатів досліджень, проведених у пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легень та хронічною дихальною недостатністю. Немає переконливих даних, що підтверджують використання амбулаторної кисневої терапії у пацієнтів, які знежирюють лише під час фізичних вправ без гіпоксемії у спокої. Через відсутність конкретних даних у пацієнтів з ІПФ рекомендується DDOT, якщо виявляється значна гіпоксемія у спокої або під час фізичних вправ (SaO2 ≤ 88%) (11).
Трансплантація легенів
Трансплантація легенів - це єдине лікування передового ІПФ, яке призводить до значного функціонального та поліпшеного виживання та яке все ще перевищує результати найкращого доступного фармакологічного лікування. Однорічна виживаність після трансплантації легенів становить близько 80%, а п'ятирічна - понад 50%. Тому трансплантацію легенів слід розглядати у всіх пацієнтів під час діагностики або, принаймні, у пацієнтів із зниженою функцією легенів нижче критичних значень (загальна ємність легенів і життєва ємність падають нижче 50% від відповідних значень, TLco нижче 30% від відповідної значення і PaO2 нижче 6 кПа).
Висновок
IPF - це окремий підрозділ у IIP зі специфічним управлінням та все ще несприятливим прогнозом, який порівнянний із злоякісними онкологічними захворюваннями. В останні роки відбулися суттєві зміни в класифікації, діагностиці та лікуванні ІПФ. В даний час існує два дозволені препарати для лікування ІПФ із доведеною ефективністю для уповільнення природного перебігу хвороби - пірфенідон та нінтеданіб. Дослідження патофізіології цієї важкої хвороби та розробка нових препаратів дають надію на поліпшення якості життя, а також на продовження життя пацієнтів із цією підступною хворобою.