На додаток до глобальної конкуренції за вакцину, тисячі досліджень намагаються відобразити можливості медикаментозного лікування вірусних інфекцій. Наразі існує лише один препарат, який був доведений ефективним, але ми знаємо про десятки перспективних препаратів, із сотнями клінічних випробувань. Підсумок академіка Міклоша Дьєрдя Кесеру для mta.hu про поточні результати, можливі цілі та методи нападу на вірус та угорські дослідження.

препарати

Поточні клінічні випробування можна згрупувати за вірусною та запальною фазами захворювання відповідно до ліків, що використовуються для демонстрації ефективності та безпеки терапевтичних варіантів. Противірусна терапія повинна враховувати дві основні стадії інфекції Covid-19, першу, вірусну та другу, запальну. Противірусні засоби можуть успішно застосовуватися на першій стадії захворювання, що визначається вірусною інфекцією, як правило, до середньої стадії. У фазі запалення однієї противірусної терапії часто вже недостатньо.

На вірусній фазі слід переглянути можливості репозиціонування, починаючи з життєвого циклу вірусу, див. Малюнок нижче.

Вірус потрапляє в клітину хазяїна шляхом ендоцитозу, який можна запобігти шляхом інгібування білка ангіотензинперетворюючого ферменту II (АСЕ2) або білка трансмембранної серинової протеази 2 (TMPRSS2) у клітинній мембрані. Після того, як вірус потрапив у клітину господаря, наступним кроком є ​​реплікація та транскрипція вірусної РНК. У цьому процесі беруть участь гелікази та РНК-залежні РНК-полімерази, які також можуть розглядатися як потенційні мішені. Наступним кроком у життєвому циклі є трансляція та створення відповідних вірусних білків, які найкраще запобігти за допомогою сполук, що інгібують протеазу. Нарешті, існує теоретична можливість інгібувати вирівнювання компонентів віріону та вивільнення нових вірусів.

Були зроблені спроби інгібувати проникнення вірусу в хазяїна, головним чином, за допомогою інгібіторів серинової протеази, про які варто згадати хамостат та нафтамостат. Хамостат був зареєстрований в Японії в 1985 році, спочатку за ознаками панкреатиту. Його застосування в лікуванні хворих на Covid-19 хворих обумовлено інгібуючим ефектом серинової протеази. Нафамостат із подібним механізмом дії також був зареєстрований в Японії в 1999 році. Незважаючи на те, що обидва препарати успішно інгібували реплікацію вірусів в експериментах in vitro на людях, на сьогодні не можна зробити чітких висновків щодо їх ефективності з використання у невеликій кількості пацієнтів, як правило, в неклінічному дослідженні. В даний час проводиться 8 клінічних випробувань з хамостатом та 3 клінічних випробування з нафамостатом, в яких ефективність перевіряється у кількох випадках проти плацебо або звичайного протоколу лікування. Очікується, що терапевтична ефективність та безпека лікування визначатимуться після цих досліджень.

Для запобігання вірусної інфекції нещодавно було запропоновано біологічну терапію, спрямовану на білок спайків та/або білок ACE2, який бере участь у зараженні вірусом. З них клінічне випробування подвійної комбінації антитіл, яке конкретно розпізнає спайковий білок вірусу SARS-CoV-2, уже розпочато в США. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні фази 3 було залучено близько 2000 безсимптомних осіб, які проживають у домогосподарстві з інфекцією Covid-19. Якщо комбінація антитіл успішно інгібує потрапляння вірусів, ефективна біологічна терапія може стати основним конкурентом звичайній противірусної терапії.

Хлорохін та гідроксихлорохін, відповідно, брали участь у вивільненні вірусної РНК з ендосоми. Хлорохін - це протималярійний препарат, відкритий у Німеччині в 1934 р., А також використовується для профілактики, тоді як гідроксихлорохін був зареєстрований у США в 1955 р. Для лікування аутоімунного запалення та ревматоїдного артриту. Для цих сполук було запропоновано декілька механізмів дії: наприклад, припускають, що інгібування вивільнення вірусної РНК відбувається внаслідок зміни рН ендо-/лізосоми або прямого зв'язування РНК сполук. Однак деякі дослідження показують, що вони працюють, діючи на запалення в результаті вірусної інфекції. Хоча ранні дослідження in vitro та in vivo були перспективними, клінічні випробування не продемонстрували ефективності цих препаратів при інфекції Covid-19. Отже, випадок хлорохіну та гідроксихлорохіну є гарним прикладом того, як успіх репозиції можна продемонструвати лише в наукових клінічних випробуваннях.

На додаток до препаратів, які можуть специфічно пригнічувати ріст РНК-вірусів, для лікування інфікованих Covid-19 осіб з’явились і інші противірусні препарати. Сюди входять ліки, що використовуються для лікування ВІЛ-інфекції та грипу. Найдавніші ліки від ВІЛ вивчали з використанням лопінавіру, ритонавіру та дарунавіру, але ефективність цих препаратів при інфекції Covid-19 ще не встановлена. Подібним чином, раніше успішні інгібітори нейрамідази (озельтамівір, занамівір) та умифеновір при грипі виявились неефективними.

У фазі запалення інфекції Covid-19 додатково до антивірусної терапії або замість неї, залежно від клінічних симптомів, слід застосовувати ефективну протизапальну та/або імунотерапію. Враховуючи посилене вироблення запальних білків при розвитку системного запалення, основною метою лікування є запобігання розвитку синдрому вивільнення цитокінів (CRS), який також називають бурею цитокінів. Золтан Секанеч (Відділення ревматології, Відділ внутрішніх хвороб, Університет Дебрецена, Відділ ревматології) і Тамас Константин (Відділ педіатрії, Відділ педіатрії, Університет Земмельвейса, Будапешт) нещодавно підготували чудовий резюме для mta.hu.

Дотримуючись можливого патомеханізму запалення внаслідок вірусної інфекції, на додаток до загальної протизапальної терапії, для лікування пацієнтів із Covid-19 з важкими та критичними станами може розглядатися інгібування відповідних сигнальних шляхів.

Фермент ACE2, який бере участь у проникненні вірусу в хазяїна, розщеплює пептид ангіотензину II (AT-II) у здоровому організмі. Однак коронавірус SARS-CoV-2, використовуючи цей фермент для проникнення, також запобігає деградації AT-II, так що присутній AT-II активує рецептор ангіотензину-1. З одного боку, це безпосередньо стимулює сигнальний шлях JAK/STAT, а, з іншого боку, збільшує кількість запального фактора інтерлейкіну-6 (IL-6) завдяки активації ADAM17. Потім активація STAT в результаті двох процесів запускає утворення великої кількості запального фактора, що разом із підвищенням рівня IL-6 зрештою призводить до розвитку синдрому вивільнення цитокінів (CRS).

У противірусної терапії лікування ремдезивіром та фавіпіравіром може допомогти вирішити проблему, тоді як при виникненні запалення сигнальна терапія та використання стероїдних протизапальних препаратів можуть допомогти у лікуванні важких інфекцій. Однак у другій хвилі зростання рівня зараження може сприяти появі нових методів лікування з науково доведеною ефективністю завдяки швидкому завершенню поточних клінічних випробувань.

Незважаючи на те, що ми прагнули переглянути огляд доступних на даний час лікарських засобів у нашому огляді, важливо зазначити, що світове наукове співтовариство у співпраці з фармацевтичними гравцями також працює над науковими програмами, які націлені на нові варіанти противірусного лікування. Ці дослідницькі проекти, частково для традиційної лікарської та частково для біологічної терапії (терапевтичні білки та антитіла), можуть бути ефективною допомогою проти вірусу SARS-CoV-2 та інших коронавірусів, але, як правило, для успішного завершення потрібно більше етапів досліджень та розробок. практика.

Міклош Дьордь Кесеру Член-кореспондент Угорської академії наук, керівник Науково-дослідної групи з фармацевтичної хімії Науково-дослідного центру природничих наук, учасник Групи досліджень щодо коронавірусу.