Олмос Дж. та Hernández J.L.
Кафедра внутрішньої медицини - Університетська лікарня Маркеса де Вальдецилла-ІДІВАЛ - Університет Кантабрії - Сантандер (Іспанія)
Електронна адреса: [email protected]
Робота, нагороджена грантом AMGEN-SEIOMM Research 2010.
Серцево-судинні ускладнення є однією з найважливіших клінічних проблем у пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН). Це часті процеси, що характеризуються високим рівнем захворюваності та смертності. Як приклад, варто вказати, що близько 50% пацієнтів із термінальною ХХН помирають від цієї причини 1 .
Спочатку це розглядалося як вторинне порушення пасивного відкладення кальцію та фосфору в судинній стінці. Однак зовсім недавно було зазначено, що кальцифікація судин була б ідеально регульованим процесом, за допомогою якого гладком'язові клітини судин (VSMC) зазнають молекулярних та фенотипових змін, завдяки яким вони набувають деяких функцій, що характеризують клітини остеолінії. -Хондроцит 1, 2, і які призводять до вивільнення VSMC везикулярних структур, що містять гідроксиапатит 5. У цьому процесі "трансдиференціації остеохондроцитів" втручаються різні фактори, що беруть участь у диференціації кісткових клітин, такі як Runx2, кісткові морфогенні білки (BMP), система RANK/RANKL/OPG або шлях Wnt. З іншого боку, у пацієнтів з ХХН та на моделях цього захворювання на тваринах збільшення кальцифікації судин супроводжується зменшенням кісткової маси, що говорить про те, що сигнали, що беруть участь у мінералізації кістки та судинної стінки, можуть поводитися по-різному. залежно від мікросередовища тканини, в якому вони діють 6,7 .
ХХН характеризується зміною кісткового метаболізму, який, крім шкідливості для скелета - ниркової остеодистрофії, сприяє кальцифікації м’яких тканин і судин. Гіперкальціємія та гіперфосфатемія, гіперпаратиреоз, підвищений фактор росту фібробластів 23 (FGF23), підвищений окислювальний стрес та зниження інгібіторів кальцифікації, таких як фетуїн-А та пірофосфати, можуть зіграти свою роль у процесі кальцифікації судин 1,2,6,7 .
Роль ПТГ також складна. У хворих на гемодіалізі збільшення ПТГ пов’язане із існуванням кальцифікації судин, а у щурів із нирковою недостатністю як кальцифікація аорти, так і втрата кісткової маси пов’язані із збільшенням фосфору та ПТГ 12. Однак інші дослідження показали, що ПТГ не здатний безпосередньо викликати кальцифікацію судин, однак він матиме синергетичний ефект з фосфатом, що буде пов'язано зі збільшенням остеокластичної активності та ремоделюванням кісток, яке визначає цей гормон. Це збільшення ремоделювання кістки сприяє виходу кальцію та фосфору з кістки, стимулюючи тим самим кальцифікацію судин, і є одним із визначальних факторів однієї з найпоширеніших форм ниркової остеодистрофії, остеопатії з високим рівнем ремоделювання або вторинного гіперпартироїдизму. В інших випадках, як і при адинамічній кістці, реконструкція низької кістки визначає зміни у формуванні та мінералізації кісток, внаслідок чого менше використовується надлишок кальцію та фосфору, що також сприяє кальцифікації судин 13,14 .
Збільшення окисного стресу, яке спостерігається у хворих на ХХН, також буде тісно пов'язане з розвитком кальцифікації судин. Як і при гіперфосфатемії, цей ефект опосередковується через експресію Runx2 у VSMC 15. Крім того, в недавньому дослідженні, проведеному у жінок в постменопаузі, було виявлено, що підвищений окислювальний стрес був пов'язаний з більш високим ризиком переломів стегна, що свідчить про те, що існуватиме зворотна залежність між окислювальним стресом і мінеральним обміном 1, 5 .
Разом із підвищенням рівня кальцію та фосфору зменшення деяких інгібіторів кальцифікації, таких як фетуїн-А та пірофосфат, що спостерігається при ХХН, може сприяти збільшенню кальцифікації судин у цих пацієнтів 1, 2.6 .
У цьому випуску Journal of Osteoporosis and Mineral Metabolism, Martínez Arias et al. 16 аналізують вплив системи RANK/RANKL/OPG на демінералізацію кісток та кальцифікацію судин при ХХН. Ці автори, використовуючи дві моделі кальцифікації судин -у природніх умовах і в пробірці-, встановлено, що щури з хронічною нирковою недостатністю та дієта з високим вмістом фосфору демонструють зниження мінеральної щільності кісток разом із кальцифікаціями аорти, що супроводжуються збільшенням експресії гена RANKL та зменшенням OPG. У гомілці цих тварин експресія як RANKL, так і OPG зросла, хоча збільшення OPG відбулося на більш ранніх стадіях. У VSMC додавання уремічної сироватки та кальцифікуючого середовища викликало збільшення вмісту кальцію та експресії RANKL та OPG, тоді як додавання OPG та мовчання RANK гальмували це явище. Отже, результати цих авторів підтверджують участь осі RANK/RANKL/OPG у процесі кальцифікації судин, а також, можливо, також у втраті кісткової маси, що супроводжує ХХН, і відкриває двері для нових шляхів досліджень у цій галузі.
Нарешті, як і слід було очікувати, шлях Wnt також, схоже, бере участь у цьому процесі. Ми вже коментували, що гіперфосфатемія активує цей шлях у VSMC 10. З іншого боку, експресія склеростину збільшується в артеріях із кальцифікацією судин. Рівні склеростину та інших інгібіторів шляху Wnt, таких як Діккопф-1 (DKK1) або розчинний рецептор, що розморожується (SFR), зростають у міру погіршення функції нирок і зворотно корелюють з гістологічними параметрами ремоделювання кісток та кількістю та функція остеобластів 21,22. Нещодавно було зазначено, що збільшення FGF23, що супроводжує погіршення функції нирок, може також діяти, гальмуючи цю систему. Тому склеростин та інші інгібітори системи Wnt, що потрапляють у навколишнє середовище із судин, можуть діяти, погіршуючи структуру кістки та затримуючи процес мінералізації. Ці зміни, разом із змінами системи RANK/RANKL/OPG, гіперфосфатемією та іншими факторами, про які ми вже говорили, можуть допомогти нам зрозуміти складний взаємозв'язок між кальцифікацією судин та втратою кісткової маси та збільшенням переломів у пацієнтів. ХХН (малюнок 1).
Бібліографія
1. Byon CH, Chen Y. Молекулярні механізми кальцифікації судин при хронічній хворобі нирок: зв’язок між кісткою та судинною системою. Curr Osteoporos Rep.2015; 13: 206-15. [Посилання]
2. Лу KC, Ву CC, Єна JF, Лю WC. Кальцифікація судин та порушення функції ниркової кістки. Науковий світовий журнал. 2014; 2014: 637065. [Посилання]
3. Harper E, Forde H, Davenport C, Rochfort KD, Smith D, Cummins PM. Кальцифікація судин при діабеті 2 та серцево-судинних захворюваннях: інтегративні ролі для OPG, RANKL та TRAIL. Васкул Фармакол. 2016 рік; 82: 30-40. [Посилання]
4. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H. Кальцифікація артеріальних середовищ при кінцевій стадії ниркової хвороби: вплив на всі причини та серцево-судинну смертність. Нефрол Dial Transplant. 2003; 18 (9): 1731-40. [Посилання]
5. Рейнольдс JL, Joannides AJ, ↑ JN, McNair R, Schurgers LJ, Proudfoot D, et al. Клітини гладких м’язів судин людини піддаються кальцифікації, опосередкованій везикулами у відповідь на зміну концентрації позаклітинного кальцію та фосфату: потенційний механізм прискореної кальцифікації судин при ШОЕ. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2857-67. [Посилання]
6. Чжен CM, Чжен JQ, Ву CC, Лу CL, Shyu JF, Yung-Ho H та ін. Втрата кісток при хронічних захворюваннях нирок: кількість або якість? Кістка. 2016; 87: 57-70. [Посилання]
7. Cannata-Andia JB, Roman-Garcia P, Hruska K. Зв'язки між кальцифікацією судин та здоров'ям кісток. Нефрол Dial Transplant. 2011; 26: 3429-36. [Посилання]
8. Метью С., Тустісон К.С., Сугатані Т., Чаудхарі Л.Р., Ріфас Л., Груська К.А. Механізм фосфору як серцево-судинний фактор ризику ХХН. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1092-105. [Посилання]
9. Михайлова Л., Мальмквіст Дж., Мурмінська М. Регулювання кальцифікації судин in vitro за допомогою BMP4, VEGF та Wnt3a. Calcif Tissue Int.2007; 81: 372-81. [Посилання]
10. Martínez-Moreno JM, Muñoz-Castañeda JR, Herencia C, Oca AM, Estepa JC, Canalejo R, et al. У клітинах гладких м’язів судин парикалцитол запобігає індукованій фосфатом активації Wnt/b-катеніну. Am J Physiol Фізіол нирок. 2012; 303: F1136-44. [Посилання]
11. Carrillo-López N, Panizo S, Alonso-Montes C, Román-García P, Rodríguez I, Martínez-Salgado C, et al. Пряме інгібування остеобластичного шляху Wnt фактором росту фібробластів сприяє втраті кісткової тканини при хронічних захворюваннях нирок. Kidney Int. 2016; 90: 77-89. [Посилання]
12. Хуанг JC, Саката Т, Пфлегер Л.Л., Бенчік М, Халлоран Б.П., Бікле ДД та ін. PTH диференційовано регулює експресію RANKL та OPG. J Bone Miner Res.2004; 19: 235-244. [Посилання]
13. Coen G, Ballanti C, Mantella D, Manni M, Lippi B, Pierantozzi A, et al. Кістковий оборот, остеопенія та кальцифікації судин у хворих на гемодіалізі. Гістоморфометричне та багатоспірове дослідження КТ. Am J Нефрол. 2009; 29: 145-52. [Посилання]
14. Грасіоллі Ф.Г., Невес К.Р., дос Рейс Л.М., Граціоллі Р.Г., Норонья І.Л., Мойсес Р.М. та ін. Перевантаження фосфором і PTH індукують експресію аорти Runx2 при експериментальній уремії. Нефрол Dial Transplant. 2009; 24: 1416-21. [Посилання]
15. Byon CH, Javed A, Dai Q, Kappes JC, Clemens TL, Darley-Usmar VM, et al. Оксидативний стрес індукує кальцифікацію судин за допомогою модуляції фактора остеогенної транскрипції Runx2 за допомогою передачі сигналів АКТ. J Biol Chem.2008; 283: 15319-27. [Посилання]
16. Martínez-Arias L, Solache Berrocal G, Panizo García S, Carrillo López N, Avello Llano N, Quirós Caso C, et al. Вплив системи RANK/RANKL/OPG на демінералізацію кісток та кальцифікацію судин при хронічних захворюваннях нирок. Преподобний Osteoporos Metab Miner. 2016; 8 (4): 105-114. [Посилання]
17. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J, Capparelli C, et al. У дефіцитних остеопротегеринів мишей рано розвивається остеопороз та кальцифікація артерій. Genes Dev.1998; 12: 1260-8. [Посилання]
18. Orita Y, Yamamoto H, Kohno N, Sugihara M, Honda H, Kawamata S, et al. Роль остеопротегерину в кальцифікації артерій: розробка нової моделі тварин. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007; 27: 2058-64. [Посилання]
19. Panizo S, Cardus A, Encinas M, Parisi E, Valcheva P, López-Ongil S, et al. RANKL збільшує кальцифікацію гладком'язових клітин судин за допомогою RANK-BMP4-залежного шляху. Circ Res.2009; 104: 1041-8. [Посилання]
20. Osako MK, Nakagami H, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami F, Shimizu H, et al. Перехресні розмови щодо активатора рецепторів ядерного фактора-ліганду каппаВ з системою ренін-ангіотензин при кальцифікації судин. Arterioscler Trhromb Vasc Biol.2013; 33: 1287-96. [Посилання]
21. Cejka D, Herberth J, Branscum AJ, Fardo DW, Monier-Faugere MC, Diarra D, et al. Склеростин та Діккопф-1 при остеодистрофії нирок. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 877-82. [Посилання]
22. Ferreira JC, Ferrari GO, Neves KR, Cavallari RT, Dominguez WV, Dos Reis LM, et al. Вплив дієтичного фосфату на адинамічну хворобу кісток у щурів із хронічною хворобою нирок - роль склеростину? PLoS One.2013; 8 (11): e79721. [Посилання]