Текст завершено

www.medigraphic.org.mx

Інгібітори котранспортера натрію-глюкози 2 (SGLT2) забезпечують новий терапевтичний підхід до лікування пацієнтів із цукровим діабетом. Ці агенти пригнічують реабсорбцію глюкози в проксимальних канальцях та сприяють значним втратам глюкози в сечі. Осмотичний діурез, пов’язаний з цими агентами, призводить до збільшення гематокриту, зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску та втрати ваги. Довгострокові дослідження (EMPA-REG та CANVAS) продемонстрували значне зниження відносного ризику серйозних серцево-судинних ускладнень (смерть через серцево-судинну причину, нелетальний інфаркт міокарда, інсульт, госпіталізація через застійну серцеву недостатність) та ниркових ускладнень (нові нефропатія, прогресування ниркової недостатності та альбумінурія). Ці агенти пов’язані з підвищеним ризиком сечостатевих інфекцій, як бактеріальних, так і грибкових, а один із них (канагліфлозин) із підвищеним ризиком ампутації та переломів кісток. Гіпоглікемія з цими агентами малоймовірна; однак є повідомлення про кето-ацидоз. Профіль та переваги, пов’язані з інгібіторами SGLT2, роблять ці агенти ідеальним препаратом для лікування та зменшення ускладнень, пов’язаних із цукровим діабетом.

котранспортера

Ключові слова: Інгібітори SGLT2, цукровий діабет, серцево-судинні ускладнення, ниркові ускладнення.

1 Медичний факультет, система охорони здоров'я Сан-Дієго і Каліфорнійський університет, Сан-Дієго. 2 Нефрологічне відділення, Медичний центр “Доктор Ігнасіо Чавес »з ISSSTE, Ермосільо, Сонора, Мексика.

Листування:

Френсіс Б Габбай, доктор медичних наук.

Електронна адреса: [email protected]

З цією статтею можна ознайомитись у повній версії за адресою http: //www.medigraphic.com/actamedica

Інгібітори котранспортера SGLT2 у

контроль серцево-судинних та ниркових уражень, пов'язаних з

діабет: нова парадигма у лікуванні

хворого на цукровий діабет

Френсіс Б Габбай, 1 Хесус Енріке Ромеро Баранзіні2

www.medigraphic.org.mx

збільшення у всіх країнах світу. На основі інформації, наданої Всесвітньою організацією охорони здоров’я, на сьогоднішній день налічується приблизно 422 мільйони хворих на цукровий діабет; З них 90% страждають на цукровий діабет типу 2.1. Дуже важливе збільшення числа хворих на ускладнення цієї хвороби пов’язане з більшою кількістю хворих на цукровий діабет. Серед них ми знаємо, що кількість діабетиків, які досягають термінальних стадій ниркової недостатності та потребують лікування діалізом, становить близько 700 000 пацієнтів у США. Ця цифра продовжує зростати, незважаючи на кампанії з контролю глікемії та використання препаратів, що знижують активність ренін-ангіотензинової системи, таких як інгібітори перетворення ферментів та блокатори рецепторів ангіотензину II.

Подібно до того, як ми спостерігали значне збільшення кількості хворих на цукровий діабет, протягом останніх 20-30 років спостерігалося дуже значне збільшення кількості препаратів для контролю глюкози, особливо для пацієнтів з діабетом типу 2.2. Серед останніх схвалених груп препарати є інгібіторами котранспортера натрію-глюкози типу 2 (SGLT2). Механізм дії цих препаратів є високоінноваційним і заснований на зменшенні реабсорбції глюкози на нирковому рівні з подальшим збільшенням її виведення із сечею.3-5 Багатоцентрові дослідження з великою кількістю пацієнтів, що спостерігалися протягом декількох років, демонструють корисність цих препаратів для контролю глюкози та серцево-судинних та ниркових ускладнень, пов'язаних з діабетом.6-8 Аналіз механізму дії цих препаратів, фізіологічних змін, пов'язаних з їх застосуванням, а також результати цих багатоцентрових досліджень є причина цієї публікації.

ФІЗІОЛОГІЧНИЙ МЕХАНІЗМ РЕАБСОРБЦІЇ Глюкоза на рівні нирок

Завдяки низькій молекулярній масі глюкоза вільно фільтрується на рівні капіляра клубочка і потрапляє у просвіт проксимального канальця, де реабсорбується натрій-глюкозним котранспортером, який знаходиться на межі щіточної клітини канальців. проксимально. 4,5 Існують два типи транспортерів натрію-глюкози; тип 1 (SGLT1) знаходиться в дистальних відділах проксимального звивистого канальця і ​​має характеристику зчеплення двох молекул натрію з однією молекулою глюкози. Цей транспортер має високу спорідненість і малу пропускну здатність, і, за підрахунками, він поглинає приблизно 10% відфільтрованого вантажу.9 Транспортер типу 2 (SGLT2) розташований у найбільш проксимальних частинах

з проксимального звивистого канальця поєднує молекулу натрію з молекулою глюкози; має низьку спорідненість, але високу ємність, що означає, що більша частина реабсорбції глюкози (близько 90%) здійснюється через цей транспортер.5,9 Потрапляючи всередину клітини та за допомогою транспортера GLUT, розташованого в базальній частині з нього глюкоза переходить у перитубулярний простір, а звідти у перитубулярний капіляр, де реінтегрується в загальний кровообіг. Зі свого боку, натрій залишає клітину через натрієво-калієвий насос, який знаходиться в базальній частині клітини. Активність цих транспортерів дозволяє реабсорбувати глюкозу у здорових суб'єктів до рівня приблизно 250 мг/дл; Вище цього концентрація глюкози в канальцях перевищує реабсорбційну здатність, а надлишок глюкози виводиться із самою сечею, що легко виявляється клінічно як глюкозурія. Наявність глюкозурії завдяки своєму осмотичному ефекту спричиняє втрату води та натрію в сечі.

Гіперфільтрація як механізм пошкодження НИРОЧНІ ПРИ Цукровому діабеті

www.medigraphic.org.mx

Дослідження, проведені Фолькером Валлоном, Скоттом Томсоном та їх співробітниками протягом останніх 10-15 років

поставили під сумнів цю послідовність подій і запропонували інший механізм, який фокусується на головній ролі підвищеного рівня глюкози на канальцевому рівні як стимулу для гіпертрофії проксимальних канальцевих клітин (Малюнок 1 Б).16,17 Виходячи з цієї теорії, внутрішньотрубна гіперглікемія сприяє гіпертрофії самої проксимальної туїнтрату-булярної клітини, що пов'язано з дуже значним збільшенням проксимальної реабсорбції натрію. Це збільшення зменшує надходження хлориду натрію на рівні жовтої плями. Це пригнічує активність тубулогломерулярної системи зворотного зв'язку, що призводить до розширення судин аферентної артеріоли, підвищеного потоку плазми та капілярного тиску клубочків, а отже, клубочкової фільтрації. Згідно з цією теорією, первинною зміною є канальцева гіпертрофія, а наслідком цього є посилена клубочкова фільтрація.

МЕХАНІЗМ ДІЇ ІНГІБІТОРІВ CotRanspoRtadoR sGlt2

Беручи до уваги, що гіперглікемія, пов'язана з діабетом, призводить до збільшення котранспортера SGLT2 та гіпертрофії проксимальної канальцевої клітини, неважко зрозуміти, що введення певного інгібітора цього котранспортера призведе до важливих змін

Фігура 1:Запропоновані механізми пояснення гіперфільтрації на експериментальних моделях цукрового діабету. ДО

трубчаста клітина

Дистальна доставка NaCl

Діяльність канальцевої системи зворотного зв’язку

B Внутрішньотрубна глюкоза Нейрогуморальні зміни