реферат

Інгібування ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) може зменшити масу тіла мишей, які підтримують дієту з високим вмістом жиру. Поточне дослідження досліджувало вплив інгібітора АПФ, каптоприлу (CAP), на зворотне ожиріння, спричинене дієтою (DIO), інсулінорезистентність та запалення у мишей.

Матеріали і методи:

DIO отримували на самцях мишей C57BL/6J (n = 30), утримуючи тварин на дієті з високим вмістом жиру (із масою жиру 21% жиру) протягом 12 тижнів. Протягом наступного 12-тижневого періоду лікування тваринам дозволявся доступ до дієти з високим вмістом жиру та води, що містить CAP (0,05 мг мл-1), або чистої водопровідної води (CON, контроль).

результати:

З першого тижня лікування споживання їжі та маса тіла зменшувались у мишей, які отримували CAP, порівняно з мишами CON. Периферична чутливість до інсуліну та печінкова чутливість до інсуліну покращились у мишей, які отримували CAP, порівняно з мишами CON. Миші, оброблені САП, мали зменшену абсолютну та відносну вагу печінки та епідидимального жиру порівняно з мишами CON. Миші, оброблені САП, мали більш високий адипонектин у плазмі крові та нижчий рівень лептину в плазмі, ніж миші CON. Порівняно з мишами CON, у мишей, оброблених CAP, був знижений жировий білок 1 (MCP-1), жировий інтерлейкін-6 (IL-6), Toll-подібний рецептор 4 (TLR4) та роз’єднаний білок 2 (UCP2). експресія мРНК. Крім того, у мишей, оброблених САП, підвищений активований проліфератором пероксизоми рецептор-γ-коактиватор-1α (PGC-1α), довголанцюгова ацил-КоА-дегідрогеназа (LCAD), гормоночутлива ліпаза (HSL) та знижена ліпопротеїн-ліпаза ( LPL) експресія мРНК у печінці.

висновок:

Результати цього дослідження показують, що у мишей DIO лікування CAP зменшувало споживання їжі та масу тіла, покращувало чутливість до інсуліну та знижувало експресію мРНК запальних маркерів. Таким чином, CAP може бути життєздатним засобом лікування ожиріння, інсулінорезистентності та запалення.

Ожиріння стає головною епідемією 21 століття, переважно в розвинених країнах, хоча зараз воно визнане у всьому світі. Приблизно 1,6 мільярда дорослих людей у ​​всьому світі мають надлишкову вагу, а 400 мільйонів відповідають критеріям ожиріння. Ожиріння пов'язане з низкою інших захворювань, включаючи діабет 2 типу, серцево-судинні захворювання та деякі види раку. Загальноприйнятою ланкою є хронічне системне запалення. У бідних осіб адипоцити секретуються не- або протизапальними факторами, такими як інтерлейкін (IL) -10 або IL-13, або фактори, що сенсибілізують інсулін. 3 Оскільки особини страждають ожирінням, макрофаги починають накопичуватися в жировій тканині і призводити до місцевого запалення. Оскільки ожиріння збільшує кілька прозапальних факторів, воно виникає в жировій тканині. Насправді жирова тканина у людей із ожирінням демонструє вищу експресію прозапальних білків, включаючи IL-6, фактор некрозу пухлини-α (TNFα) та білок хемоаттрактант-1 (MCP-1) моноцитів, порівняно з бідними особами. 4, 5

Хронічна активація внутрішньоклітинних прозапальних шляхів у клітинах-мішенях інсуліну може призвести до інсулінорезистентності, пов’язаної з ожирінням. Активація макрофагів, пов’язана з ожирінням, призводить до збільшення продукції прозапальних медіаторів, таких як TNFα, IL-1β та резистин, які діють на адипоцити, викликаючи інсулінорезистентний стан. Крім того, негативні кореляційні зв'язки, що спостерігаються між TNFα та ліпопротеїнами високої щільності, концентрацією глікозильованого гемоглобіну та сироватки інсуліну, пояснюють, чому ішемічна хвороба серця частіше зустрічається у пацієнтів із ожирінням порівняно зі здоровими або бідними особами. 8

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) широко використовуються для лікування первинної гіпертензії. Інгібітори АПФ пригнічують вироблення ANG-II і тим самим знижують артеріальний та венозний тиск. Ефекти пригнічення АПФ виходять за рамки регуляції артеріального тиску, і в багатьох моделях, стійких до інсуліну, після лікування АПФ повідомлялося про покращення активності інсуліну у всьому тілі. Крім того, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину зменшують як масу тіла, так і жир. Показано, що інгібітор АПФ, каптоприл (CAP), запобігає розвитку ожиріння у гризунів, які харчуються дієтою з високим вмістом жиру, 22, 24, хоча механізми залишаються невирішеними. Нещодавно припускали, що антиоксидантні та протизапальні властивості CAP можуть сприяти поліпшенню маси тіла. 25

Метою цього дослідження є визначити, чи призводить пригнічення АПФ до втрати ваги у дієтичній моделі дієти, спричиненої ожирінням (DIO), на додаток до поліпшення резистентності до інсуліну та зменшення запалення. Для досягнення цієї мети мишей C57BL/6J, схильних до ожиріння, годували дієтою з високим вмістом жиру протягом 12 тижнів. Дієту продовжували ще 12 тижнів при наявності SPP-лікування. Масу тіла, прийом всередину та склад тіла визначали для того, щоб визначити ефект лікування CAP in vivo. Для визначення ефекту лікування САП на периферичну інсулінорезистентність та печінкову інсулінорезистентність проводили тести на толерантність до глюкози та тести на піруват. Крім того, гормони плазми (лептин та адипонектин), неестерифікований FA (NEFA) та експресія транскриптів генів, пов’язаних із запаленням (IL-6, MCP-1, TLR4), ліполіз (тригліцеридна ліпаза жиру (ATGL), ліпопротеїн-ліпаза ( LPL)), гормоночутлива ліпаза (HSL), окислення FA (адипонектин, довголанцюгова ацил-КоА дегідрогеназа (LCAD), карнітинпальмітоїлтрансфераза-1 (CPT-1)) та накопичення жиру (FA синтаза (FAS)). у жирі, скелетних м’язах та тканинах печінки.

результат

Вага тіла, склад тіла та споживання рідини та їжі

Через 12 тижнів на дієті з високим вмістом жиру мишей C57BL/6J випадковим чином розподіляли до групи CON або CAP. Вага тіла при рандомізації не відрізнявся (рис. 1а). Аналіз даних маси тіла за допомогою двосторонніх повторних вимірювань ANOVA показав значну взаємодію між групою та часом (F (12, 324) = 30, 892, P

ферменту

a ) Вплив CAP на масу тіла. Дві групи самців мишей C57BL/6J (n = 15/група) годувались дієтою з високим вмістом жиру протягом 12 тижнів і ще 12 тижнів отримували або воду (CON), або CAP. Результати виражаються як середнє значення ± sem в g (n = 15) (* P * P * P

a ) Вплив САР на GTT. Значення виражаються в ммоль -1 як середнє значення ± sem (n = 15) (* P -1 як середнє значення ± sem (n = 15) (* P -1 проти CAP: 21, 00 ± 2, 21 мкг мл -1, t 22df = 5, 20373, P 1 проти CAP: 14, 63 ± 2, 37 нг мл -1, t 23df = −5, 40193, P

a ) Вплив SPP на рівень адипонектину в плазмі крові. Результати виражаються як середнє значення ± sem в мкг мл-1 (n = 15) (* P 1 (n = 15) (* P 1 (n = 15)) CAP, каптоприл; FA, жирна кислота; NEFA, неестерифікований ФА.

Повнорозмірне зображення

Була дуже висока кореляція між концентрацією лептину в плазмі крові та масою жиру епідидиму (рис. 4а, r = 0,924, P

( a ) Кореляція між концентрацією епідидимального жиру та лептину в плазмі крові в групах CON (відкриті кола) та CAP (закриті кола). ( b ) Співвідношення між епідидимальним жиром та концентрацією адипонектину в плазмі крові в групах CON (відкриті кола) та CAP (закриті кола). ( c ) Кореляція між концентрацією лептину в плазмі та концентрацією адипонектину в плазмі крові в групах CON (відкриті кола) та CAP (закриті кола). CAP, каптоприл; CON, контроль.

Повнорозмірне зображення

МРНК жирової тканини

Як показано на малюнку 5а, експресія мРНК для лептину (t 25df = -3, 28455, P

a ) Вплив CAP на лептин, адипонектин, IL-6, MCP-1, UCP2, TLR4, PPARγ, PGC-1α, D9D/SCD1 та експресію мРНК HSL в жировій тканині. Результати нормалізуються до експресії 28S рибосомної РНК (* P * P * P 1 на день протягом 1-2 тижнів. Наскільки нам відомо, CAP не був ефективним у зменшенні маси тіла у людей. Однак у клінічному дослідженні Інгібітор АПФ еналаприл гіпертонія 27

Зменшення споживання їжі, яке спостерігається у групі, яка отримувала СПП, узгоджується з попереднім звітом 24 і може бути однією з причин втрати ваги, що спостерігається у тварин, які отримували САР. З іншого боку, можливо, що основний ефект SPP полягає у збільшенні окиснення FA, а підвищена доступність енергії, що виробляється при спалюванні жиру, впливає на механізми, що регулюють споживання їжі. Отже, спостережуване зменшення споживання їжі може відображати підвищену енергію, одержувану окисленням ФА, що дозволяє зменшити споживання їжі. Крім того, хоча з часом поступово збільшувалось споживання їжі у тварин, які отримували ЗАР, маса їх тіла залишалася нижчою, ніж у групи CON, що також свідчить про те, що втрата ваги у тварин, які отримували СПП, могла бути пов’язана із зменшенням жир в організмі внаслідок окислення FA. Серед попередніх досліджень, які повідомляли про втрату ваги/жиру в організмі з антагоністом RAS, кілька повідомляли про зменшення споживання їжі 41, 42, тоді як інші - ні. 22, 43 Отже, роль зменшеного споживання їжі все ще потребує вирішення.

Споживання рідини у мишей, які отримували CAP, було значно збільшено, що узгоджується з попередніми дослідженнями. Це може бути пов’язано з підвищенням рівня брадикініну 44 або посиленням синтезу ANG-II у мозку. Оскільки споживання рідини у мишей, які отримували CAP, збільшено порівняно із споживанням групи CON, зменшення споживання їжі у мишей, які отримували CAP, не зумовлене загальним придушенням поведінки SPP. Крім того, ANG-II не впливає на споживання їжі, спричинену греліном 46, хоча і спричиняє значне збільшення споживання рідини. Таким чином, зменшення споживання їжі у мишей, які отримували лікування САР, не зумовлене збільшенням споживання рідини.

Раніше було показано, що CAP покращує толерантність до глюкози на різних моделях тварин. 22, 24 результатів GTT показали, що лікування CAP покращувало порушення толерантності до глюкози у мишей DIO. Це спостереження забезпечує докази покращення інсулінозалежного кліренсу глюкози 47, і, що важливо, відбулося у тварин, які не мали знижених рівнів NEFA. Підвищена толерантність до глюкози може виникнути через кілька механізмів. Це може статися через зменшення вироблення печінкової глюкози внаслідок підвищення рівня циркулюючого адипонектину та/або через збільшення поглинання глюкози та окислення FA в скелетних м’язах. 48

Основною причиною діабету 2 типу є печінкова резистентність до інсуліну. Інсулінорезистентність збільшує печінковий глюконеогенез. РСТ проводили для визначення швидкості глюконеогенезу в печінці. Результати РСТ показали, що у мишей, які отримували САР, знижений рівень печінкового глюконеогенезу порівняно з групою CON. Таким чином, результати GTT вказують на те, що SPP покращує інсулінозалежний кліренс глюкози, вказуючи на покращення периферичної чутливості до інсуліну, а результати РСТ вказують на те, що CAP специфічно інгібує печінковий глюконеогенез, що свідчить про покращення печінкової чутливості до інсуліну.

IL-6 викликає печінкову резистентність до інсуліну, інгібуючи передачу сигналів рецепторів інсуліну та збільшуючи деградацію субстрату-1 рецептора інсуліну. Показано, що TLR4 активує внутрішньоклітинні запальні шляхи, що включають NF-κB, який регулює печінкову резистентність до інсуліну, 54 та UCP2, який, як було показано, є негативним регулятором секреції інсуліну. Це дослідження показує зниження експресії мРНК для генів IL-6, TLR4 та UCP2 у жировій тканині мишей, оброблених САП, порівняно з групою CON. Таким чином, поточні результати вказують на те, що SPP може покращити чутливість до інсуліну, проте необхідна подальша робота з визначення відповідних механізмів.

Накопичення жиру призводить до підвищення рівня циркуляції кількох маркерів запалення, відомих як запальні цитокіни. Результати цього дослідження показали значне зниження експресії мРНК для прозапальних цитокінів, таких як MCP-1, IL-6 та лептин у периферичних тканинах після лікування CAP. Посилений запальний процес, що виникає при ожирінні, призводить до збільшення інфільтрації макрофагів у жирову тканину. MCP-1 - це хемоаттрактант, який відіграє важливу роль у відборі моноцитів/макрофагів до жирової тканини. Ожиріння корелює зі значним підвищенням рівня MCP-1 як у циркулюючій, так і в жировій тканині. Миші-нокаути MCP-1, які харчуються з високим вмістом жиру, мають низький макрофаг та запальний генний профіль у жировій тканині, менш стійкі до дії інсуліну та мають знижений стеатоз печінки порівняно з мишами дикого типу. Отже, поточне дослідження припускає, що SPP може зменшити запальну реакцію та покращити чутливість до інсуліну за рахунок зменшення експресії мРНК MCP-1 як у жировій, так і в тканинах скелетних м’язів.

Коротко кажучи, CAP знижує DIO у мишей, покращує толерантність до глюкози та зменшує експресію мРНК для запальних маркерів. Зниження маси тіла пов’язане зі зменшенням накопичення жиру в жировій тканині та тканинах печінки. Підвищений рівень адипонектину та зниження експресії мРНК для UCP2 могли сприяти покращенню чутливості до інсуліну. Зниження експресії мРНК для MCP-1, IL-6 та TLR4 може призвести до зменшення запальної реакції. Таким чином, результати поточного дослідження свідчать про те, що SPP може бути перспективним інструментом для скасування ДІО, поліпшення чутливості до інсуліну та зменшення запалення.