предметів

реферат

Ожиріння - це гетерогенний розлад, що включає складну взаємодію багатьох факторів, включаючи екологічні, поведінкові та генетичні фактори, жоден з яких до кінця не зрозумілий. До факторів навколишнього середовища належать наявність та кількість їжі, місце проживання та соціально-економічний статус, а поведінка, пов’язана з ожирінням, значною мірою пов’язана з дієтою та фізичною активністю, що, в свою чергу, є результатом складної інтеграції різних харчових, метаболічних, нейрональних і гормональні сигнали в мозку. 6

Пов’язка поширених варіантів FTO, особливо rs9939609, із ожирінням підтверджена у кавказців; однак результати в популяціях Азії суперечливі. 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 Дослідження генетики ожиріння в Пакистані обмежені. Нещодавнє дослідження серед населення Пакистану показало зв'язок цього SNP із ожирінням у жінок та припустило, що SNP може відігравати певну роль у впливі на рівень глюкози та лептину у плазмі крові. Однак жодне дослідження не вивчало взаємозв'язок між варіантом та ліпідним профілем у людей із ожирінням. Нещодавнє дослідження асоціацій геномів у суб'єктів південноазіатського походження виявило шість нових локусів, асоційованих з діабетом II типу, і ці асоціації були відтворені лише в популяціях Китаю та Японії. 27, 28, 29 Оскільки ожиріння є фактором ризику діабету, цілком можливо, що ці ОНП можуть опосередковувати свій ефект, впливаючи на ІМТ. Завдяки цій біологічній значущості та обгрунтованості, метою цього дослідження було проаналізувати роль цих SNP та варіанту FTO rs9939609 у ожирінні у пакистанських суб'єктів та порівняти їх з антропометричними особливостями та ліпідним профілем плазми для з'ясування ефекту, якщо цей ефект настає . будь-який з цих SNP для показників ліпідів.

результат

Характеристики досліджуваної сукупності зведені в таблицю 1. Частка осіб із сімейною історією ожиріння, гіпертонії, серцево-судинних проблем та діабету в групі ожиріння становить 63,6%, 25,5%, 12% та 32%, відповідно, тоді як у у випадку пацієнтів із ожирінням у групі пацієнтів із ожирінням ця популяція становить 50%. контролем є значення 8,4%, 0,4%, 0% та 1,3%. Лікували хворих на цукровий діабет, але точної інформації про те, яке ліки застосовувалося, не було простежено у більшості пацієнтів, оскільки значна частина зразків походила від загальної популяції з недостатньою грамотністю, щоб запам’ятати назву препарату. Кількість чоловіків та жінок у групі ожиріння (n = 250) становила 139 (55,6%) та 111 (44,4%), тоді як у контрольній групі (n = 225) було 118 (52%) чоловіків та 107 осіб. (48%) жінки.

Стіл в натуральну величину

Асоціація обраних ОНП із ожирінням

Розподіл генотипу для всіх SNP був у HWE (P> 0,05) для всіх варіантів, а незначні частоти алелів усіх варіантів були порівнянні з вихідними дослідженнями (табл. 2). Вплив генного балу (загальна кількість алелей ризику, наявних у людини) на ожиріння показано на рисунку 1. Порівняно з особами з ≤ 3 алелями ризику, у пацієнтів із ≥9 коефіцієнт шансів ожиріння становив 5,7 (P - значення = 0,03). Щоб вивчити, які з SNP сприяли цьому ефекту, ми дослідили генотипові частоти шести SNP у випадках та контролях (Таблиця 2). Розподіл генотипу суттєво різнився між випадками та контролем щодо rs1802295 (VPS26A; P = 0,02), rs7178572 (HMG20A; P = 0,007), rs2028299 (AP3S2; P = 0,04) та rs4812829 (HNF4A; P = 0, 02), тоді як Частота алелів ризику суттєво різнилася між випадками та контролем щодо rs1802295 (VPS26A; P = 0,03) та rs9939609 (FTO; P = 0,01; Таблиця 2).

Стіл в натуральну величину

шість

На малюнку показано взаємозв'язок між збільшенням числа алелей ризику, частотою суб'єктів, що мають відповідну кількість алелів ризику, та співвідношенням шансів.

Повнорозмірне зображення

Асоціація ОНП з антропометричними ознаками

Як показано в таблиці 3, rs3923113, rs2028299, rs4812829 та rs9939609 не виявляли значної взаємозв'язку з жодною з антропометричних особливостей, rs16861329 продемонстрував зв'язок з обхватом стегон, rs1802295 (VPS26A) був пов'язаний з ІМТ, HMA7A72 та з вагою та окружністю стегон. Навіть за відсутності значущої асоціації для деяких ознак було ясно, що наявність алелів ризику для деяких варіантів незначно змінила значення ІМТ та WHR, що свідчить про кількісний ефект варіантів.

Стіл в натуральну величину

Асоціація ОНП з ліпідним профілем

Зв'язок виділених SNP з ліпідними маркерами (TC, TG, LDL-C та HDL-C) та їх кількісний внесок у алель ризику наведені в таблиці 4. Якщо побудувати графік щодо незваженого балу генів, збільшення або зменшення ліпідних маркерів показано на малюнку 2., а додаткова фігура 1 - це посередницький аналіз, який показує, що rs1802295 був єдиним СНП, пов'язаним із ожирінням та будь-якими властивостями ліпідів.

Стіл в натуральну величину

Вплив зростаючої кількості алелей ризику на середній загальний рівень холестерину.

Повнорозмірне зображення

Оцінка генів

Загальний бал SNP розраховували для контролів та випадків шляхом підсумовування індивідуальних балів ризику та порівняння з незалежним вибірковим t-тестом. Гістограми оцінки незваженого гена показують, що мали 8% контрольних суб'єктів

Ожиріння незважений показник генів. Середній незважений бал генів у випадках проти контрольних, середнє (SD) = 5,76 (1, 45) у випадках 5, 93 (1, 54) у контрольних, P = 0,29.

Повнорозмірне зображення

обговорення

Пакистан, як країна з низьким рівнем доходу, спочатку стикався з проблемою недоїдання та недоїдання, але підвищення рівня життя та доступність різноманітних смачних страв за відносно низькою ціною призвело до збільшення загальної маси тіла, яка стала більш очевидною через до знижених фізичних навантажень. Через неграмотність та психологічну стигму ожиріння до останнього часу не вважалося хворобою, що заважає дослідженням зрозуміти, які біохімічні та генетичні фактори беруть участь у розвитку ожиріння в Пакистані. У цьому контексті необхідно створити генетичну панель, що представляє загальні варіанти, схильні до поширених форм ожиріння в цій частині світу.

Результати нашого дослідження, показані в таблиці 2, демонструють помірну асоціацію вибраних варіантів із ожирінням із співвідношенням шансів від 1,06 для rs7178572 (HMG20A) до 1,54 для rs9939609 (FTO), а 2/7 SNP також демонструють асоціації з вагою та 1/7 з ІМТ. Проте очевидно, що на механізм дії цих SNP на ожиріння лише частково впливають рівні ліпідів у плазмі крові, лише 2/7 асоціюється з рівнем LDL-Cl і 1/7 - з HDL-C, переважно переважно з FTO ген, який не виявляє ніякої зв'язку з будь-якими ознаками ліпідів плазми. Ці результати підтверджуються функцією та диференціальною експресією генів, в яких ці SNP містяться в конкретних тканинах.

Ми використовували незважені та зважені показники генів для вивчення сукупного впливу алелів ризику на ожиріння. Це надійний підхід, особливо коли об'єм вибірки невеликий, оскільки він надає інформацію про адитивні ефекти багатьох варіантів у різних генах в однієї особини. Оскільки зважений генний бал враховує розміри опублікованих ефектів великих досліджень, розмір ефекту, присвоєний кожному варіанту, не залежить від ефекту, оціненого в поточному невеликому дослідженні, так що проблема продуктивності трохи подолана. Ми відібрали 7 варіантів у 7 різних генах, що означає, що людина може мати максимум 14 алелів ризику. Використовуючи підхід до оцінки генів, ми виявили, що існує поріг, який має принаймні> 4 алелі для досягнення значного впливу на масу тіла. Це може бути пов’язано з тим, що якщо присутні лише ≤ 4 алелі ризику, комбінований ефект настільки малий, що гомеостатичні механізми організму можуть підтримувати ідеальну масу тіла, але якщо ≥5 алелів присутній, комбінований ефект виражений і результати при підвищеному ризику збільшення ваги та ожиріння. Ефект може бути обумовлений малим обсягом вибірки, і ці результати вимагають тиражування у більшому обсязі вибірки.

SNP rs3923113 близький до гена рецептора фактора росту 14 (GRB14), який є сильним кандидатом для спостережуваної асоціації з ожирінням та діабетом II типу. Генний продукт - це адаптерний білок, який зв’язується з інсуліном та інсуліноподібними рецепторами фактора росту, які інгібують передачу сигналів тирозинкінази. 39, 40 GRB14 -/- миші худі і мають покращену чутливість до інсуліну. Алель ризику rs3923113 пов’язаний із зниженням чутливості до інсуліну та T2D у південних азіатів, що свідчить про підвищення функції. Цей SNP знаходиться в LD з іншим SNP, rs10195252, який, як було показано, пов'язаний із центральним ожирінням та експресією GRB14 в жировій тканині. 41

Rs16861329 - це інтронний SNP гена сіалілтрансферази 6 галактозидази 1 (ST6GAL1), продуктом якого є фермент, розташований в апараті Гольджі. Хоча раніше цей ген не був пов'язаний з T2D, повідомляється, що глікозилювання, спричинене додаванням сиалової кислоти, впливає на метаболізм глюкози, впливаючи на передачу та передачу інсуліну. В якості альтернативи ожиріння може бути пов’язане з тим, що цей SNP знаходиться поблизу гена адипонектину (ADIPOQ), який кодує адипонектин, гормон, який, як відомо, підвищує чутливість до інсуліну. 43

SNP rs1802295 знаходиться в гені білка 26А (VPS26A), пов'язаному з вакуумним сортуючим білком, який кодує субодиницю великого мультимерного білкового комплексу, який бере участь у транспорті до транс-комплексу Гольджі. 44, 45 Цей ген експресується в жировій, підшлунковій та деяких інших тканинах, і хоча його зв’язок із метаболізмом глюкози не був чітко зрозумілий, він вважається кандидатом на ген чутливості до ожиріння та T2D, оскільки його багато в жировій тканині. 46

Четвертий SNP rs2028299 знаходиться в безпосередній близькості від пов'язаного з адаптером білкового комплексу (AP3S2). Цей ген експресується в підшлунковій та жировій тканинах, і продукт бере участь у транспорті та сортуванні везикул у цих тканинах. SNP може безпосередньо впливати на масу тіла, порушуючи везикулярний транспорт у гладкому ендоплазматичному ретикулумі в жировій тканині, або може діяти опосередковано, діючи на інші гени, тобто він використовується як маркер варіації гена периліпіну 1 (PLIN-1). PLIN-1 бере участь у покритті крапель жиру в жировій тканині та регуляції ліполізу, оскільки цей ген лежить близько до AP3S2. Встановлено, що багато варіацій PLIN1 пов’язані з ожирінням на моделях мишей. 49, 50

Ми спостерігали значну асоціацію SNP rs7178572 з масою, HC і WHR, але лише з HDL-C в сироватці. Це інтронічний SNP в високомобільному гені білка 20А (HMG20A), який кодує регуляторний білок, який контролює експресію гена за допомогою модифікації гістону, і важливий для розвитку нервової системи. SNP можуть відігравати роль у впливі на експресію генів, що беруть участь у метаболізмі ліпідів, що призводить до дисліпідемії та ожиріння. 51, 52

SNP rs4812829 сильно пов'язаний лише з LDL-C. Це інтрон у гені ядерного фактора 4 гепатоцитів (HNF4A), який є потужним кандидатом на асоціацію з ожирінням та T2D. Генний продукт є фактором транскрипції, сильно вираженим у печінці. Повідомлялося, що 53 мутації HNF4A спричиняють дозрівання у неповнолітніх (MODY) діабету I типу, що включає порушення функції β-клітин та чутливість до інсуліну. Встановлено, що алель ризику rs4812829 асоціюється із зниженою функцією β-клітин у суб’єктів південноазіатського походження. 28

Найбільш широко вивченим варіантом гена жиру та ожиріння (FTO) є інтронічний SNP, rs9939609. Відомо, що цей СНП схильний до ожиріння, діабету II типу та серцево-судинних захворювань, а також пов'язаний з психологічними розладами. 55, 56, 57, 58 Довготривале дослідження в Бразилії показало збільшення ваги на 0,07 кг/м2/рік для кожного додаткового алеля ризику. Раніше було встановлено, що загальний ризик ожиріння підвищений

1,3-кратний на алель ризику. Відомо, що цей варіант впливає на масу тіла, порушуючи метаболізм глюкози. 26 Цікаво, що ми не виявили жодної зв'язку між цим варіантом та будь-якими властивостями ліпідів, що свідчить про те, що варіант відіграє безпосередню роль у регуляції енергії для збільшення маси тіла.

Дослідження мало обмеження щодо невеликого обсягу вибірки і, отже, обмеженої сили. Цю проблему вдалося подолати за допомогою підходу оцінки генів. Незважаючи на те, що ми спостерігали лінійний ефект оцінки гена ожиріння на ліпідні маркери, вплив на ожиріння не був лінійним, що може бути пов'язано з енергетичними проблемами, і тому спостережувану асоціацію слід повторити у великих дослідженнях у майбутньому. Свинець SNP GWAS на місці може бути непрацездатним, але може виступати маркером функціонального варіанту в одному з найближчих генів. Правильна ідентифікація функціонального SNP та гена буде цінною, оскільки вона покращить величину ефекту для прогнозування ризику та правильно визначить нові цілі для майбутніх терапевтичних втручань.

висновок

SNP у поточному дослідженні мали високі частоти менших алелів та величини помірного ефекту. У майбутньому слід проводити дослідження з більшими обсягами зразків, щоб не тільки з'ясувати вплив вже відомих ОНП, але й інші нові варіанти, що сприяють цій групі пов'язаних із здоров'ям проблем, включаючи ожиріння, діабет, гіпертонію та серцево-судинні розлади, а також знайти принаймні деякі поширені варіанти з помірним/великим впливом для пакистанського населення, щоб визначити оцінку ризику ожиріння. Особам, які мають алелі ризику, що перевищують поріг, можна порадити змінити спосіб життя, дієту та фізичні вправи, щоб генетична схильність не могла «ввімкнутись».