Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації
Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам
Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси
Продовження публікації як "Ендокринологія, діабет та харчування". Більше інформації
Індексується у:
Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Розширений Індекс наукового цитування, Звіти про цитування журналів/Наукове видання, IBECS
Слідкуй за нами на:
Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.
SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.
SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.
- Для офіційних органів
- Для промисловості
- Для наукової спільноти
- Для клініцистів
- Конфлікт інтересів
- Для офіційних органів
- Для промисловості
- Для наукової спільноти
- Для клініцистів
- Конфлікт інтересів
- Бібліографія
Серцево-судинні захворювання є основною причиною смертності при цукровому діабеті 2 типу (ЦД2) і можуть пояснити до 70% смертей. Тому, враховуючи, що основною причиною діагностики та лікування діабету є не нормалізація рівня глюкози в крові, а запобігання її ускладненням, вражає те, що наявні на сьогодні дані про серцево-судинний ефект різних гіпоглікемічних засобів є мізерними і непослідовними. Стосовно цього, через одинадцять років після затвердження розиглітазону (РСГ) для лікування ДМ2 його взаємозв'язок з можливим підвищеним ризиком ішемії міокарда продовжує залишатися предметом обговорення.
У наступні роки після його комерціалізації було опубліковано численні статті, які підкреслювали результати щодо проміжних змінних (маркери серцево-судинного ризику) та пропонували можливий сприятливий вплив на атеросклеротичний процес. Так, повідомлялося про зменшення прозапальних маркерів (С-реактивний білок, малий та щільний ліпопротеїни низької щільності [LDLc] холестерин, інтерлейкін-6), збільшення кількості протизапальних молекул (адипонектин) та поліпшення ендотеліальної дисфункції 9, 10 .
Навпаки, у вересні 2005 року мета-аналіз із 37 існуючих рандомізованих досліджень, проведених GSK, показав підвищений ризик виникнення ІМС (коефіцієнт ризику [HR] 1,31; довірчий інтервал [CI] 95% 1,01-1,7 ). Цей аналіз був опублікований на веб-сайті компанії, а результати були повідомлені контролюючим органам, що призвело до модифікації технічного паспорту Європейським агентством з лікарських засобів (EMEA), хоча і не FDA, підтримуючи рішення. (про декілька подій, і про них повідомляв кожен дослідник без уніфікуючих визначень) 6,11. Цей факт піддавався критиці в тому сенсі, що публікації на веб-сторінці недостатньо і ні в якому разі не може замінити публікацію результатів у науковому журналі або шляхом офіційного повідомлення результатів медичній спільноті. Насправді наприкінці 2006 р. RSG утримувала значну частку ринку гіпоглікемії в США (США) (3,3 трлн. Доларів на рік), випередивши свого прямого конкурента піоглітазон (PIO).
З іншого боку, були опубліковані клінічні випробування, в яких було продемонстровано ефективність РСГ. У 2006 р. Дослідження «Оцінка зменшення діабету за допомогою препаратів раміприлу та розиглітазону» (DREAM) показало зниження частоти виникнення СД2 у пацієнтів з переддіабетом; однак у групі, яка отримувала РСГ, було більше серцево-судинних подій (відносний ризик 1,37; р = 0,08). Через три місяці було опубліковано дослідження A Diabetes Outcome Prevention Trial (ADOPT), яке продемонструвало більшу тривалість контролю глікемії у групі, яка отримувала РСГ. У цьому дослідженні пацієнти, які отримували РСГ, також мали більше ішемічних подій, ніж групи, які отримували метформін або глібенкламід, хоча і не досягнувши статистичної значущості 12,13. Важливо підкреслити високий рівень втрат дослідження: 5% пацієнтів втратили після першого візиту, а 40% пацієнтів не змогли завершити перший рік спостереження.
Здається, хтось із рецензентів, можливо, просочив рукопис метааналізу Ніссена до публікації. З цієї причини GSK міг змусити провести проміжний аналіз дослідження розиглітазону, оціненого на серцеві результати та регулювання глікемії при діабеті (RECORD), спеціально розробленого для оцінки серцево-судинного ризику у тих хворих на цукровий діабет, які отримували РСГ. У цьому дослідженні не вдалося продемонструвати підвищений ризик ішемічних подій стосовно препарату 17 .
З 2007 року по сьогоднішній день відбулися деякі визначні події. Продажі RSG впали в перші моменти зі значними збитками для компанії. Однак за короткий час вони стабілізувались, і сьогодні рецепти все ще складаються, щоб мільйони пацієнтів продовжували застосовувати GSR 19 .
З іншого боку, суперечка могла мати наслідки для пацієнтів. Дослідження Fanning та співавт. 24, яке проаналізувало дані 32 000 пацієнтів, які отримували RSG у травні 2007 року, показало, що відсоток пацієнтів, які отримували комбіноване лікування, збільшився з 89% до 33% після попередження FDA. Після призупинення GSR у цих пацієнтів у 13% він не був замінений іншим препаратом. Рівні глікемії та глікованого гемоглобіну (HbA1c) значно зросли у пацієнтів, які раніше отримували комбіноване лікування. Лише у 11% GSR було замінено ВГД, що свідчить про більшу неприязнь до використання глітазонів загалом. У тому ж ключі Shi та співавт. 25 продемонстрували у серії із 13 037 пацієнтів 45% відміни та збільшення рівня HbA1c у пацієнтів, які замінили глітазон препаратом з іншої родини, або у тих, у кого РСГ не був замінений іншим препаратом. У разі підтвердження ці факти мають значення для клінічної практики та охорони здоров'я.
У липні 2010 року 33 члени експертної групи FDA знову провели зустріч для оцінки наявних даних. Комітет визнав, що GSR підвищує серцево-судинний ризик. З 33 учасників 10 рекомендували переглянути технічний паспорт та включити нові попередження, а також обмежити його призначення для експертів; 12 членів підтримали його вихід; 7 експертів роблять ставку на свою постійність на ринку з більшими попередженнями; 3 члени рекомендували підтримувати GSR, не додаючи більше попереджень до його технічного листа, а 1 утримався 27. Окрім того, FDA звернулася з проханням про попереджувальне припинення прийому на роботу дослідження щодо втручання тіазолідиндіону з оцінкою вітаміну D (TIDE). TIDE - це перспективне рандомізоване подвійне сліпе дослідження, основною метою якого є оцінка серцево-судинних подій шляхом прямого порівняння GSR та ВГД. Така ситуація не дозволить дістатись заздалегідь визначеної вибірки, а отже, зменшить її статистичну потужність, унеможливлюючи раз і назавжди відповісти на суперечки GSR 30. .
Рішення FDA може бути інтерпретоване всіма можливими способами, наприклад, що більшість хоче, щоб RSG залишалася на ринку, або що більшість хоче, щоб вона була вилучена, або що вона залишається за умови застосування до неї значних обмежень. У цьому другому рядку - Комісія Великобританії з лікарських засобів, яка нещодавно одноголосно порадила Агентству з питань регулювання лікарських засобів та медичних препаратів (MHRA) відкликати RSG. У відповідь MHRA заявив, що у Великобританії немає місця для RSG, і спробує нав'язати це рішення EMEA 31. І EMEA, і FDA приймуть рішення на основі висновків своїх консультативних комітетів. Це, можливо, вийде через кілька тижнів, і дні GSR можуть бути пронумеровані.
Тим часом статті продовжують розливатися як у науковій пресі, так і в загальній пресі, які можуть вплинути на рішення та громадську думку.
Таким чином, у засобах масової інформації, що мають велике значення, пропонується, щоб FDA повинна покращити захист суспільних інтересів, а поведінка GSK ставиться під сумнів змістом нотатки, надісланої за розпорядженням FDA ключовим фахівцям, де вони повинні повідомити висновки засідання дорадчої комісії 32,33. Також Британський медичний журнал повідомляє, що член групи експертів FDA розслідується щодо можливих конфліктів інтересів 34 .
Деякі ключові повідомлення можна отримати з аналізу цієї історії:
Для офіційних органів
Регулюючі органи та офіційні органи повинні виконувати основну функцію, для якої вони були створені, тобто захищати інтереси широкої громадськості. Ця місія передбачає роботу над кращим розумінням співвідношення користь/ризик препарату. Це завжди повинно переважати законний намір просування якнайширшого терапевтичного арсеналу для лікування захворювання. У цьому сенсі регуляторні органи повинні забезпечувати якість, цілісність та об'єктивність даних, зібраних під час клінічного розвитку молекули.
Найбільш надійні дані про користь та безпеку препарату отримують великі подвійні сліпі РКД, які оцінюють клінічні кінцеві точки (не прості маркери ризику), створюють вузькі довірчі інтервали і, отже, залишають мало шансів на те, що відмінності між групами не залежать від лікування розглянутий. Коли велика RCT з цих характеристик недоступна, можливо, можна отримати докази якості, проаналізувавши групу різних RCT. Однак, щоб це стало можливим, повинні бути доступні однорідні, зважені дослідження, які включають цілі клінічної безпеки, призначені незалежним комітетом, на основі визначених критеріїв. Крім того, життєво важливо досягти низького рівня втрат для подальшого спостереження, що запобігає великим довірчим інтервалам, що залишають місце для сумнівів 35 .
Стверджується, що ця політика затримає клінічну розробку та затвердження нових препаратів, на додаток до збільшення вартості до нестійких меж. Якщо ми хочемо гарантувати мінімальний ризик для пацієнтів, можливо, це ціна, яку потрібно заплатити, і ми повинні бути готові якось компенсувати, наприклад, продовження терміну дії патентів.
Ми повинні підкреслити важливість оприлюднення даних клінічних випробувань. Доступ до веб-сайту з цими даними дозволив Ніссену провести перший мета-аналіз. Іншим важливим аспектом є необхідність незалежних комісій з оцінки та забезпечення належного збалансування потенційних конфліктів інтересів. У цьому відношенні в огляді, опублікованому цього року, були проаналізовані всі види статей, пов’язаних з PIO або RSG, у загальній складності 202 статті. Ті автори, які висловили позитивну думку щодо постійності GSR, мали більше фінансових конфліктів інтересів не тільки з GSR, але і з ВГД та будь-яким іншим гіпоглікемічним препаратом (RR 3,38; 95% ДІ 2,26–5,06) 36 .
Будь-яке рішення або суперечка щодо препарату може мати наслідки для пацієнтів. Попередження щодо SmPC, мабуть, мали незначний вплив у тому сенсі, що сьогодні мільйони пацієнтів все ще перебувають під впливом препарату, який може нашкодити їх здоров’ю серцево-судинної системи. З іншого боку, ми бачили, як у значної кількості людей може бути знижений метаболічний контроль внаслідок припинення прийому GSR 24,25. На наш погляд, офіційні органи повинні пам’ятати про ці факти та мати більш ефективні плани дій для мінімізації цих наслідків.
Нарешті, думати, що вся інформація про безпеку лікарського засобу надходитиме від РКИ, нереально. Мережі фармаконагляду повинні бути більш надійними, а правила щодо оприлюднення інформації про безпеку повинні бути жорсткішими. На щастя, створюються великі бази даних, які дозволяють проводити великі спостережні дослідження. Це разом із вдосконаленням статистичних процесів дозволить отримати більш надійні висновки.
FDA розвивається відповідно до вищенаведених ліній. Так, у 2008 р. Він опублікував керівництво з розробки нових протидіабетичних препаратів, у яких верхня межа ДІ обмежена 1,8 для досліджень, що пройшли попереднє схвалення, та 1,3 для досліджень після реєстрації. Таким же чином це посилить нову систему Сентинел для постмаркетингової фармаконагляду і зобов’яже опублікувати результати всіх випробувань у клінічних дослідженнях. .
Для промисловості
Фармацевтичні компанії не повинні дозволяти науковому співтовариству та громадській думці думати, що вони відіграють активну роль у затримці або обмеженні знань про безпеку лікарського засобу. Вони повинні співпрацювати, а не фінансувати розробку та розробку неякісних клінічних випробувань, які сприяють насамперед комерційним цілям. В іншому випадку в довгостроковій перспективі ми всі в кінцевому підсумку програємо. У березні 2010 року GSK запланував 3,5 трлн. Дол. США на "юридичні та інші суперечки". У липні він запропонував заплатити 460 мільйонів доларів за закриття справ про цивільний інфаркт 32 .
Для наукової спільноти
Наукове співтовариство має сприяти розробці клінічних випробувань та даних про якість. У цьому сенсі дослідники повинні докласти максимум зусиль, щоб уникнути втрат пацієнтів під час клінічних випробувань. Завершення періоду спостереження має першорядне значення при оцінці цілей клінічної безпеки. З іншого боку, наукові публікації повинні бути більш суворими щодо РКИ, які вони отримують для публікації, і, якщо вони публікуються, ретельно описувати свої обмеження, щоб сприяти реальній ідеї та адекватному тлумаченню результатів.
Для клініцистів
На закінчення, аналіз історії піднесення та падіння GSR викликає безліч питань, деякі з яких, ймовірно, не можуть бути вирішені найближчим часом. Це також порушує питання щодо надійності та етики фармацевтичної промисловості. Так само це вказує на можливе існування недоліків у процесі затвердження контролюючими органами. Але найголовніше, що це змушує нас задуматися над ключовими аспектами, які слід враховувати під час клінічного розвитку гіпоглікемічних засобів, і, можливо, дозволить нам уникнути подібних дискусій у майбутньому. У будь-якому випадку, не варто мати препарат, який викликає серйозні сумніви щодо його серцево-судинної безпеки, коли є альтернативи зі схожою ефективністю та кращим профілем безпеки.
«Після затвердження рукопису та під час редагування цієї статті 23 вересня Європейське агентство з лікарських засобів та Іспанське агентство з лікарських засобів та медичних продуктів зупинили продаж розиглітазону. Так само Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів обмежила використання того самого препарату ».
Конфлікт інтересів
Доктор Масмікель отримував послуги виступу або консультацій від Abbott, GSK, MSD, Lilly, Menarini, Novartis, Pfizer, NovoNordisk, Sanofi-Aventis та Roche. Доктор Масмікель брав участь у клінічних випробуваннях, спонсорованих Novartis, Novonordisk, Lilly, Abbott, Boehringer-Ingelheim та MSD.
Доктор Ніколау отримував гонорари від NovoNordisk, Lilly, MSD, Novartis та Sanofi-Aventis. Доктор Ніколау брав участь у клінічних випробуваннях, спонсорованих компаніями Boehringer-Ingelheim, Lilly та NovoNordisk.