людей

  • предметів
  • реферат
  • вступ
  • Як діагностувати MPN у дітей та молодих людей
  • Поліцитемія вірусна
  • Основна тромбоцитемія
  • Первинний мієлофіброз
  • Як повідомити про захворювання
  • Як керувати дітьми
  • Поліцитемія вірусна
  • Основна тромбоцитемія
  • Первинний мієлофіброз
  • Що робити безсимптомним молодим дорослим пацієнтам з ФВ та ЕТ
  • Що робити молодим пацієнтам з тромбозом
  • Як управляти молодими дорослими з ПМФ
  • Моя порада молодим пацієнтам щодо клінічних випробувань з інгібіторами JAK2?

предметів

  • Мієлопроліферативна хвороба
  • Дитячий рак
  • Терапевтичні засоби

реферат

Виходячи з мого особистого клінічного та дослідницького досвіду та підтвердженого сучасною літературою, мій підхід до дитячого лікування (вік 1) З 2005 р. Патофізіологія цих захворювань значно прогресувала з виявленням придбаних мутацій JAK2 V617F у переважної більшості хворих на ФВ і майже половина хворих на ЕТ та ПМФ.2 Мутація, виявлена ​​у негативній регуляторній псевдокіназі або в домені гомології 2 січня, спричиняє цитокінонезалежну активацію кількох біохімічних шляхів, що беруть участь у сигналізації рецепторів ЕРО, з наступною мутацією MPL приблизно у 4% пацієнтів з ET або PMF. MPL для розвитку MPN та їх відносна роль у визначенні фенотипу захворювання, а також прогресування до мієлофіброзу та лейкозної трансформації, на сьогодні незрозумілі.

У цьому контексті слід підкреслити, що більша частина інформації щодо діагностики, прогнозу та терапії зосереджена на "середньому" пацієнті з МПН, середній вік якого становить від 60 до 65 років. З іншого боку, доступні менш узгоджені дані щодо груп пацієнтів з МПН, які спостерігаються в цьому середньому віці, таких як педіатричні та молоді дорослі (20% пацієнтів з МПН). Це питання стає все більш важливим зараз, коли з появою в останні роки автоматизованих лічильників клітин крові у молодих пацієнтів все частіше діагностуються нові випадки MPN.

Ця стаття заснована на моєму особистому клінічному та дослідницькому досвіді та підтверджена поточною опублікованою літературою. Я обговорю свій підхід до лікування педіатричних пацієнтів (вік 3, 4). Ці критерії поєднують генетичні, клінічні та патологічні характеристики та підкреслюють неопластичну природу раніше називаних мієлопроліферативних захворювань та перейменовують їх у MPN.

Поліцитемія вірусна

Що стосується діагностики PV, ВООЗ вимагає демонстрації підвищеного рівня гемоглобіну/гематокриту за наявності мутації JAK2 (основні критерії), а також одного невеликого критерію. За відсутності другого основного критерію (JAK2 або пов’язані з ним мутації) слід продемонструвати щонайменше два з трьох незначних критеріїв підтримки, а саме низький вміст ЕРО в крові, морфологічні особливості біоптатів кісткового мозку та спонтанні колонії еритроїдів. На відміну від попередніх рекомендацій, вимірювання маси еритроцитів більше не потрібно.

У моїй практиці діагностичний алгоритм для дітей із підвищеним рівнем гемоглобіну та гематокриту (HCT) передбачає кілька етапів: перший - виключити вроджені вади серця, потім необхідно перевірити рівень ЕРО. Якщо рівень ЕРО виявляється низьким, можна запідозрити первинний еритроцитоз, а обробка зосереджена на діагностиці PV (мутація JAK2) або сімейної та вродженої поліцитемії (мутації генів рецепторів EPO), особливо у випадках екзону JAK2 або JAK2. -12 негативу. Якщо рівні ЕРО є нормальними або підвищеними, необхідно враховувати зовнішні фактори, такі як вторинні причини збільшення виробництва ЕРО та інші стани, включаючи варіанти гемоглобіну, мутації гена фон Гіппеля-Ліндау та дефіцит 2,3 фосфогліцерату.

Основна тромбоцитемія

Первинний мієлофіброз

Запропоновані критерії ВООЗ на 2008 рік щодо ПМФ поширюються на дітей та молодих людей. Гістологія кісткового мозку необхідна для виключення вторинних причин мієлофіброзу (неопластичного та непухлинного) та префібротичної фази ПМФ, яка має іншу природну історію порівняно із справжньою ЕТ. Слід мати на увазі, що як сімейна, так і ідіопатична форми ПМФ можуть бути пов'язані з вродженими аномаліями та хромосомними аномаліями. 9 Del (20q) або del (13q), а також нормальний каріотип пов'язані зі сприятливим прогнозом, тоді як більшість інших цитогенетичних аберацій мають негативний прогностичний вплив. 10, 11 У всьому світі було зареєстровано менше 100 випадків дитячого мієлофіброзу, і приблизно половина зареєстрованих випадків траплялася у дітей віком до 3 років. У цих пацієнтів частіше спостерігається синдром Дауна, рахіт або сімейна (можливо, аутосомно-рецесивна) форма мієлофіброзу. До дітей старшого віку належать системний червоний вовчак, туберкульоз та гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ), які зазвичай мають фульмінантний перебіг (виживання 12, 13

Як повідомити про захворювання

Після діагностики я детально пояснюю природну історію захворювання. Початок МПН часто є дуже повільним прогресуючим процесом, і при ФВ та ЕТ, як визначено ВООЗ, виживання, характерне для захворювання (втрата тривалості життя), суттєво не відрізняється від виживання контрольної популяції, особливо у молодих дорослих. 14 ПМФ є більш важким захворюванням із очікуваною медіаною виживання близько 6 років, тоді як при префіброзному мієлофіброзі медіана виживання становить близько 10 років. 14

Інформація про генетичні відхилення, які найчастіше трапляються у MPN, повинна бути чітко обговорена. У цьому контексті слід вирішити занепокоєння щодо можливості успадкування MPN, підкресливши, що переважна більшість випадків MPN є епізодичними і що генетична мутація JAK2 не є фактором, що схильний. Однак сімейна агрегація PV, ET та PMF була добре описана, і пацієнти повинні знати, що іноді інші члени сім'ї можуть мати ці порушення. 16, 17

За даними дослідників Європейської лейкозної мережі (ELN) 18, у мене зазвичай немає гепатипу генотипу мутації JAK2 або JAK2 46/1 (GGCC), пов’язаного з людьми з MPN 18, якщо немає гематологічних або клінічних відхилень. 19

Пацієнтам слід попередити, що моніторинг ФВ, ЕТ та, в меншій мірі, ранній/префібротичний ПМФ 20 відзначається тромбогеморагічними ускладненнями, конституціональними симптомами, такими як свербіж, нічне потовиділення, втома та тенденція до перетворення на явний мієлофіброз (10). - 25%) та гострий лейкоз (14 Міжнародна система прогностичного підрахунку балів (IPSS) для класично прогресивного ПМФ використовує п’ять незалежних предикторів нижчого виживання (вік> 65 років, гемоглобін 25 × 109/л, циркулюючі вибухи> 1% та наявність конституційні симптоми) щодо класифікації пацієнтів за категоріями низького та середнього, середнього та високого ризику на основі наявності 0, 1, 2 або> 3 факторів ризику, з відповідною медіаною спостережуваної виживаності, оціненої у 135, 95, 48 та 27 місяців. Повинні перевірити, чи можна застосовувати цю міжнародну прогностичну бальну систему також до пацієнтів із раннім ПМФ, які рідко виявляють конституційні симптоми.

Усі жінки дітородного віку повинні бути належним чином проінформовані про потенційні небезпеки та ускладнення захворювання під час вагітності та можливі наслідки для дитини. 21, 22 Що стосується контрацепції, на сьогодні недостатньо доказів, що підтверджують або спростовують зв'язок між гормональною терапією на основі естрогену та тромбозом при МПН. 23 Я пропоную уникати використання контрацептивів на основі естрогену в MPN та використовувати альтернативні методи. Якщо призначена репродуктивна терапія, пацієнтку слід поінформувати, що гіперстимуляція яєчників може бути пов’язана з підвищеним ризиком тромбозів і що може бути призначена антитромботична профілактика.

Як керувати дітьми

Поліцитемія вірусна

ФВ у дітей та підлітків зустрічається дуже рідко. Захворюваність до 25 років становить 1/10 000 000. На відміну від цього, у дорослих із середнім віком при пред'явленні 60 років захворюваність становить приблизно 10–20 випадків на 1 000 000. Через рідкісну природу MPN у дітей до 18 років, доступно дуже мало досліджень з обмеженою кількістю пацієнтів. 5, 24

Нещодавно повідомляється про широкий огляд літератури, що описує клінічний перебіг та лікування 35 випадків ПВ у дітей. 25 Наймолодшій було 7 місяців, а найстаршій 17, 5 років (середній вік 11 років). Синдром Бадда-Кіарі є основним ускладненням, і рекомендується враховувати цю подію, хоча діагноз може бути клінічно не чітким. Насправді, одночасний гіперспленізм, приховані шлунково-кишкові кровотечі або гемодилюція можуть маскувати аномалії крові. Важливою діагностичною допомогою є визначення мутації JAK2, яка виявляється приблизно у 45% дорослих пацієнтів із синдромом Бадда-Кіарі та у 34% тромбозів ворітної вени. Однак не слід забувати, що негативність цього мутаційного стану не виключає MPD. Інші ускладнення, описані у дітей, включають інсульт, тромбоз мозкових вен і сильну кровотечу. 26

Основна тромбоцитемія

Первинний мієлофіброз

Природний анамнез ПМФ у дітей, схоже, відрізняється від такого у дорослих. Описані різні результати при швидкому розвитку гострого лейкозу або відносних нерозвинених циклах. Слід ретельно дослідити основне захворювання, щоб виключити вторинний мієлофіброз. 31, 32, 33 Єдиною ефективною терапією у фазі гострого лейкозу є алогенна трансплантація кісткового мозку. Індолентна хвороба може реагувати на кортикостероїд. 31, 32, 33

Що робити безсимптомним молодим дорослим пацієнтам з ФВ та ЕТ

Основною проблемою у молодих дорослих із класичними МПН є вибір тих пацієнтів, які в кінцевому підсумку можуть отримати користь від лікування, не збільшуючи частоту небезпечних для життя побічних ефектів при тривалому застосуванні цитотоксичних препаратів (табл. 1).

Стіл в натуральну величину

Застосування низьких доз АСК вважається другою підтримкою у пацієнтів з ПВ. Ця заява базується на подвійному сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні ECLAP, яке продемонструвало користь 100 мг АСК у зменшенні великого тромбозу при ФВ. 37 У цьому дослідженні, приблизно через 3 роки спостереження, спостерігалося статистично значуще зниження вираженого тромбозу (як артеріального, так і венозного) на 59% без значного збільшення геморагічних ускладнень у групі АСК.

На відміну від ФВ, існує багато невизначеностей, які дозволяють припустити, що АСК є основною профілактикою ЕТ з низьким ризиком. Недавня публікація ставить під сумнів переваги низьких доз АСК у цієї групи пацієнтів. Ці дослідники дійшли висновку, що антитромбоцитарна терапія може бути пов'язана зі зменшенням частоти венозних тромбозів у JAK2-позитивних пацієнтів, і що АСК може зменшити частоту артеріальних тромботичних подій у пацієнтів із пов'язаними з ними серцево-судинними факторами ризику. У решти пацієнтів з низьким ризиком (JAK2 негативний та відсутність факторів ризику) чиста користь АСК у зменшенні тромбозів, пов’язаних із збільшенням кровотечі, не була сприятливою. Цікаво, що ризик кровотечі АСК був значно вищим у пацієнтів з тромбоцитемією, які виявляли ранню морфологію ПМФ у кістковому мозку (12% кровотеч), порівняно з пацієнтами із зображеннями кісткового мозку, типовими для справжнього ЕТ (6% кровотечі). У цій серії з понад 1000 пацієнтів з чітко визначеною ВООЗ ключова роль лейкоцитозу, крім тромбоцитозу, була продемонстрована шляхом корекції зі значущою плутаниною. 39

У своєму повсякденному розпорядку я призначаю АСК у низьких дозах (75–100 мг) пацієнтам з еритромальгією низького ризику та обмежую тривале вживання цього препарату у молодих безсимптомних випадках ЕТ, у яких важкі геморагічні проблеми можуть виникати в будь-якому віці, в т.ч. діти. тромботичний та геморагічний ризик, зокрема, розглядаючи попередні стани з високим ризиком кровотечі (тобто виразка шлунку або варикозне розширення стравоходу, вторинне при тромбозі вен вен і портальній гіпертензії), та у пацієнтів з екстремальним тромбоцитозом. Я вимагаю, щоб кофакторна активність ристоцетину була> 30%. У безсимптомних молодих пацієнтів з ЕТ та ФВ агресивне управління такими модифікуючими тромботичними факторами ризику, як діабет, гіпертонія, ожиріння та метаболічний синдром, є більш безпечною альтернативою, і, зокрема, від пацієнтів слід вимагати кинути палити. На думку інших лікарів, я не використовую циторедукуючі препарати у пацієнтів з низьким ризиком, які мають добре контрольовані фактори серцево-судинного ризику. 40

Нещодавно мутації JAK2 та лейкоцитоз були визнані незалежними предикторами великого тромбозу, особливо у пацієнтів з ЕТ із низьким ризиком. 41 Однак ці нові біомаркери можуть бути включені до класифікації ризиків, що дозволить краще визначити групу низького ризику, як тільки вони остаточно підтвердяться в перспективних дослідженнях.

Що робити молодим пацієнтам з тромбозом

Хоча загальновизнано, що молодий вік визначає пацієнтів із нижчим тромботичним ризиком, актуарний показник більшого тромбозу вищий, ніж у загальної популяції того ж віку. Тому деякі пацієнти з ПВ та ЕТ у віці 42 років. Причини смерті в цьому дослідженні були головним чином через надлишкову гематологічну трансформацію ОМЛ або мієлофіброз після ПВ. Ці останні події відбулися через 9 років спостереження і, ймовірно, були зумовлені тривалим впливом цитотоксичних препаратів, які були піпоброманом у 73% та HU у 9%. Лише 18% цих молодих людей отримали флеботомію як єдину терапію. На відміну від них, у когорти з 36 пацієнтів із ПВ середнього віку 37 років (діапазон 19-45 років), які лікувались виключно флеботомією, АСК та ХУ, не спостерігалося вторинного лейкозу чи раку. Частота тромбозів була порівнянна з іншими серіями. 43

Найбільшою потенційною оцінкою факторів ризику виживання, тромбозів та гематологічних трансформацій є когортне дослідження спостереження ECLAP. 44 Пацієнти віком до 65 років у дослідженні ECLAP мали найнижчу частоту тромбозів (2,5% пацієнтів на рік), тоді як у пацієнтів віком понад 65 років та позитивною історією тромбозу становило від 6 до 10% пацієнтів на рік. існує послідовна залежність між віком> 65 років та ризиком лейкемії, а також між тривалістю захворювання та ризиком явного мієлофіброзу.

У пацієнтів з ЕТ віком до 40 років тромбоз коливається від 10 до 16% через 10 років, і розвиток лейкозу або явного мієлофіброзу повідомляється рідко. 45, 46

Антитромботичні препарати та використання циторедукційної терапії для контролю мієлопроліферативного процесу є основою вторинної профілактики.

Що стосується антитромботичної лікарської профілактики, я пропоную визначити, чи тромботична подія була спровокована деякими тригерами, чи це сталося без доказових можливих причин. Пацієнтам із непровокованим венозним тромбозом, включаючи тромбоз венозних вен та синдром Бадда-Кіарі, я призначаю тривале застосування пероральних антикоагулянтів. Це підтверджується великою кількістю пацієнтів, які демонструють зниження ризику рецидиву тромбозів на 68%. Натомість, при спровокованому тромбозі вен нижніх кінцівок профілактика варфарином разом із циторедуктивними препаратами може тривати 1 рік. Показано, що антиагрегантні засоби, що вводяться як підтримуючі засоби, знижують ризик рецидиву на 58%. 47 АСК самостійно або в комбінації з клопідогреловими антитромбоцитарними препаратами застосовується відповідно до сучасних рекомендацій у пацієнтів з коронарними синдромами або іншими периферичними артеріальними тромботичними явищами.

Як запропоновано ELN, IFN-α є альтернативою терапії першої лінії при ПВ та ЕТ високого ризику. 18 Невідомо, що цей препарат є лейкемогенним, проте він пов’язаний з побічними ефектами, які призводять до припинення лікування приблизно у 20% пацієнтів. Пегільовані форми IFN-α дозволяють щотижневе введення, потенційно покращують комплаєнс і, ймовірно, забезпечують більш ефективну терапію. При ФВ у більшості випадків повні відповіді були досягнуті відповідно до критеріїв ELN як у ФВ, так і в ЕТ, і тромбогеморагічних ускладнень під час спостереження не спостерігалося. Цікаво, що злоякісний клон, протестований на ПВ, як кількісно визначали відсоток мутованого JAK2V617F, був зменшений. 53, 54 Однак необхідно продемонструвати, чи цей препарат є більш ефективним, ніж HU, у зменшенні частоти тромбозів. Докази того, що ІФН-α є препаратом вибору у будь-якого пацієнта з ЕТ та ФВ віком до 60 років та при гіперклітинному/ранньому ПМФ 55, ще не підтверджені клінічними дослідженнями. Високі очікування очікуються від поточного клінічного дослідження, що порівнює HU з головою (стандартне лікування) та IFN-α (експериментальна речовина). Моя нинішня практика полягає у призначенні IFN-α у дуже відібраних молодих пацієнтів, стійких або непереносимих до HU 56, та в особливих ситуаціях, таких як вагітність.

Щодо анагреліду, дослідження UK-PT1 порівнювало ліки з HU. 57 У пацієнтів групи анагрелідів спостерігався підвищений рівень артеріального тромбозу, великих кровотеч та мієлофібротичної трансформації, але зниження частоти венозних тромбозів порівняно з HU. Крім того, анагрелід погано переносився як HU і показав значно вищу частоту серцево-судинних, шлунково-кишкових, неврологічних та інституційних побічних ефектів. Трансформація в АМЛ була порівнянною між двома групами (чотири пацієнти в групі анагреліду порівняно з шістьма у групі HU), хоча невелика кількість трансформацій та коротке спостереження виключають будь-які обгрунтовані висновки про лейкемогенність. Анагрелід, здається, забезпечує частковий захист від тромбозу, особливо у пацієнтів з негативними ЕТ щодо JAK2 V617F, і, отже, може бути придатним як терапія другої лінії для пацієнтів, у яких HU є недостатнім або непереносимим відповідно до описаних вище критеріїв.

Терапія анагрелідом, але не HU, також була пов'язана з прогресуючою анемією та посиленням фіброзу кісткового мозку. 58 Тому подальші біопсії трефіну рекомендуються пацієнтам, які отримують цей препарат, ймовірно, кожні 2-3 роки. Однак слід зазначити, що діагноз ЕТ у дослідженні UK-PT1 визначався відповідно до класифікації дослідницької групи PV 59, і залишається сумнівним, чи можна застосовувати результати дослідження UK-PT1 до пацієнтів з ЕТ, діагностованим відповідно до класифікація ВООЗ. 60 У цьому контексті від тесту Анагідрет очікується корисна інформація. 61

Як управляти молодими дорослими з ПМФ

Стіл в натуральну величину

Моя порада молодим пацієнтам щодо клінічних випробувань з інгібіторами JAK2?

Ефективність нових інгібіторів JAK2 видається багатообіцяючою, 63, 64, тому я закликаю пацієнтів з ПМФ та ПВ/ЕТ із симптоматичною рефрактерною спленомегалією та важкими конституційними симптомами брати участь у клінічних випробуваннях. Однак я підкреслюю, що немає жодних доказів того, що ці нові препарати можуть викорінити або змінити природну історію захворювання. Я вважаю, що широке використання інгібіторів JAK у PV або ET має бути обмежене окремими випадками, оскільки безпека їх тривалого застосування залишається невизначеною.