У травні минулого року я мав можливість запропонувати презентацію в Університеті Деусто в рамках Конференції з еволюції та нейронауки. На конференції було розглянуто вісь кишечника та мозку щодо кетогенної дієти та її неврологічні наслідки.

гематоенцефалічний бар’єр

Термін мікробіом неодноразово приписували мікробіологу Джошуа Ледербергу, лауреату Нобелівської премії, в 2001 році. Але в 1960-х роках вже йшла мова про мікробіоти, коли в організм вводили моделі без тварин і без патогенів загальна лабораторія (1).

У 1988 р. Мікробіом був чітко визначений: «Характерне мікробне співтовариство, яке займає досить чітко визначені місця проживання і має різні фізико-хімічні властивості» (2)

У 1986 році Лінда Р. Хегстранд та її колега Роберта Жан Хайн опублікували новаторське дослідження (3), в якому спостерігалися значні відмінності в рівні гістамінального гістаміну між тваринами, що не містять мікробів, та звичайними вирощуваними тваринами. Простіше кажучи, вони показали, що мікроби впливають на хімію мозку.

Є вагомі аргументи, що бактерії існують близько 3,5 мільярда років.

Ця довга історія призвела до екологічних взаємодій між мікробами, які є найрізноманітнішими та гнучкими, швидкого покоління та великих розмірів популяції, на додаток до їхньої схильності до горизонтальної передачі генів. Завдяки появі та швидкому технологічному прогресу щодо ідентифікації та характеристики мікробів, зокрема геномних підходів, ми за останні два десятиліття дізналися, що всі тварини, від Гідри до людини, стабільно пов'язані з бактеріями.

Еукаріотична еволюція, мабуть, ніколи не бачила періоду без присутності мікробів. Цінність зростає через те, що тварини живуть у бактеріальному світі (4), і тварину більше не можна бачити відокремленою від мікробів, яких вона потребує для існування, розмноження та розвитку. через деякий час. Отже, симбіоз як головний компонент еукаріотичної придатності та еволюції.

Тварин не можна розглядати окремо, а лише як асоціацію тварин та симбіонтів (5).

Функціональні дослідження показали, що мікроорганізми відіграють важливу роль у розвитку тваринного хазяїна, фізіологічних функціях та адаптації. Прикладом є той факт, що у людини та у мишей мікробіота кишечника впливає на поглинання жиру, що призводить до збільшення або втрати ваги залежно від складу бактерій, виховуваних господарем (6).

Кишечник ссавців представляє складну екосистему, що складається з надзвичайної кількості резидентних коменсальних бактерій, що існують в гомеостаз з імунною системою господаря. Найбільш вражаючою у цих стосунках може бути концепція, яку господар не тільки переносить, але й розвинувся, вимагаючи колонізації корисними мікроорганізмами, відомими як комменсали, для різних аспектів імунної функції та розвитку. Мікробіота забезпечує критичні сигнали, що сприяють дозріванню імунних клітин і тканин, що призводить до захисту від інфекцій патогенами (7).

У кишечнику людини, особливо в товстій кишці, мешкає близько тисячі видів бактерій, які разом представляють астрономічну кількість приблизно 10 14 мікроорганізмів (8).

Мікробіом в основному визначається двома бактеріальними філотипами: Bacteroidetes і Firmicutes, а кількість протеобактерій, Actinomyces, Fusobacterium і Verrucomicrobia відносно невелика.

Бактерії коменсальної кишки часто контактують із вродженою імунною системою господаря та можуть перетинати епітеліальний бар'єр під час відбору проб просвіту дендритними клітинами.

Зміни мікробіоти можуть бути наслідком впливу різних факторів навколишнього середовища, включаючи дієту, токсини, наркотики та патогени. Із них кишкові збудники мають найбільший потенціал викликати мікробний дисбіоз, коли вірусні збудники, що передаються їжею, можуть спровокувати місцеве та системне запалення, змінюючи склад мікробіоти та бар’єрну функцію, як механізм розвитку аутоімунітету, як показано при діабеті 1 типу та Т-клітинне опосередковуване руйнування продукуючих інсулін β-клітин підшлункової залози (9,10).

Коли мікробіота змінена, ми говоримо про дисбіоз. Існує кілька способів впливу на структуру мікробної спільноти. Це включає генетику господаря, дієту, інфекцію або медичні втручання (наприклад, антибіотики). Антибіотики змінюють структуру мікробіоти, а отже, і коеволюційні відносини між нашою імунною системою та симбіонами, яких ми приймаємо. Важливо, що багато антибіотики мають тривалий вплив на мікробіоти, що призводить до постійної втрати одних організмів, тоді як інші ростуть і зберігаються.

Нещодавні дослідження розпочали виявлення причинного зв’язку між дисбіозом та прогресуванням захворювання (11).

Як бачимо, це дуже великий перелік. Однак у цій статті я збираюся зупинитися на неврологічних станах.

Осі кишечник-мозок

Лауреат Нобелівської премії з фізіології та медицини 1908 р. Метчников стверджував, що вміст товстої кишки, особливо жителі мікробів, може сприяти втомі, меланхолії та неврозам. Терміни аутоінтоксикація, кишковий застій та кишкова токсемія часто використовувались як взаємозамінні для опису процесу, за допомогою якого токсини, отримані з кишечника, могли впливати на системне здоров'я. Хоча деякі органи влади виступали за такі радикальні заходи, як лікування, наприклад, хірургічне видалення частин товстої кишки, інші воліли не наносити шкоду спочатку, наприклад, Мечников, який пропонував маніпулювати мікробіотою кишечника шляхом перорального споживання певних видів молочної кислоти, що виробляє бактерії (12).

Переглянуто автоінтоксикацію
”Контроль за харчуванням людини легко досягти, але оволодіння його кишковою бактеріальною флорою - це не те ... незліченні приклади аутоінтоксикації, які можна побачити в їх щоденних життєвих прогулянках, тому підтвердження. Це випадки, які представляють ... нездужання, повна відсутність честолюбства, всі зусилля в житті є тягарем, психічна депресія, часто межує з меланхолією, часті напади болю в животі, невизначені, з метеоризмом, раптові напади гострої діареї, що чергуються з періоди запорів ... Потрібно вести справжню битву, і коли цей перший великий бій закінчиться перемогою Bacillus bulgaricus, він повинен назавжди залишатися на сторожі на полі бою ... "

Бонд Стоу, доктор медичних наук, про автоінтоксикацію та Lactobacillus bulgaricus - Медичний журнал медицини та хірургії, 1914

У 1860-х роках німецький лікар Герман Сенатор висловив думку, що системні захворювання, включаючи розлади психічного здоров'я, можуть бути вкоріненими в "аутоінфекційних" кишкових процесах.

Зростаючі докази пов’язують мікробіом кишечника з розвитком та дозріванням центральної нервової системи, які регулюються мікробіотою, потенційно через реакції на стрес, нейромедіатори, нейроімунні та ендокринні шляхи.

Модуляція ЦНС вгору мікробіомом відбувається переважно за допомогою нейроімунних та нейроендокринних механізмів, часто залучаючи блукаючий нерв. Це спілкування опосередковується кількома молекулами, отриманими мікробами, в тому числі: коротколанцюговими жирними кислотами (SCFA), вторинними жовчними кислотами (ACB) та метаболітами триптофану. Ці молекули поширюють сигнали головним чином за допомогою взаємодії з ентероендокринними клітинами (ЕЕС), ентерохромафіновими клітинами (ЕКК) та імунною системою слизової оболонки, але деякі з них перетинають кишковий бар’єр, потрапляють в системний кровообіг і можуть перетнути гематоенцефалічний бар’єр.

Хронічний стрес може мати довгостроковий вплив на склад мікробіоти кишечника (13).

Як це можливо?

Вісь надниркових залоз регулює секрецію кортизолу, і кортизол може впливати на імунні клітини (включаючи
секреція цитокінів) як місцево в кишечнику, так і системно. Кортизол також може змінити
кишкова проникність і бар’єрна функція, крім зміни складу мікробіоти кишечника. Як блукаючий нерв, так і модуляція системних рівнів триптофану активно впливають на передачу впливу мікробіоти кишечника на мозок.

Спосіб впливу сильних емоцій на секрецію шлунково-кишкового тракту та інших органів ... - ще один чудовий приклад прямої дії сенсорію на ці органи, незалежно від волі чи будь-якої корисної звички.

Чарльз Дарвін. Вираз емоцій у людини і тварин (1872)

Ми бачимо, як на склад і поведінку мікробіоти впливають різні фактори.

Дієтичні схеми, що складаються з нерафінованої їжі та великого споживання вуглеводів, доступних для мікробіоти (MAC), підтримують ріст спеціалізованих мікробів, які виробляють коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA): джерело видатної енергії для колоноцитів людини та ключовий сигнал молекули між мікробіотою кишечника та господарем. п’ятнадцять

Типова закономірність західної дієти з високим вмістом нездорових жирів, цукру та клітковин зменшує вироблення коротколанцюгових кислот (SCFA), які зміщують метаболізм шлунково-кишкової мікробіоти до вироблення шкідливих метаболітів, сприяючи поширенню бактерій, пов’язаних з хронічне запалення.

SCFAs сприяють регуляції системної імунної функції, відповідній прямій імунній реакції на збудника та впливають на розв'язання запалення. 16

Конкретні бактерії мають власну здатність виробляти багато нейроендокринних гормонів та нейроактивних сполук, що беруть участь у ключових аспектах нейромедіації, отже, мікробна ендокринологія поєднує науку мікробіології з нейробіологією. Насправді було показано, що γ-аміномасляна кислота (ГАМК), головний гальмівний нейромедіатор центральної нервової системи ссавців (17), виробляється штамами Lactobacilli та Bifidobacteria, зокрема, Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium adolescentis та Bifidobacterium infantis. 18

Важливим посередником осі кишечник-мозок є серотонін (5-гідрокситриптаміну 5-НТ), який продукується ентерохромафіновими клітинами шлунково-кишкового тракту. Він є метаболітом амінокислоти триптофану і відіграє ключову роль у регуляції різних функцій, таких як настрій.

95% серотоніну зберігається в ентерохромафінових клітинах і кишкових нейронах, тоді як лише 5% міститься в центральній нервовій системі.

Однак периферичний кишковий серотонін не може пройти гематоенцефалічний бар’єр; Цей серотонін діє на просвіт, слизову оболонку, циркулюючі тромбоцити і бере активну участь у перистальтиці кишечника та протизапальних процесах кишечника.

Як працює кетогенна дієта на осі?

Харчовий кетоз як засіб дієтотерапії з'явився як імітація натще. Гіппократ детально описав випадок, коли лікування епілептичного пацієнта включало повний режим голодування. Доктор Арнольд де Вілланова в 13 столітті заявив, що "дієта - це ліки від епілепсії". Чарльз Редкліфф (1866) рекомендував дієту, багату олією та жирами.

Кетони можуть забезпечити до 70% енергетичних потреб мозку, ефективніше, ніж глюкоза. Вони є побічними продуктами жирового обміну і виробляються в мітохондріях печінки. Попередником синтезу кетонів є ацетил кофермент А (ацетил КоА), який утворюється в результаті β-окислення вільних жирних кислот у печінці. Вони проникають в кровообіг і поглинаються позапечінковими тканинами.

Кетоз підтримує глутамат на оптимальному рівні. Глутамат - збудливий нейромедіатор центральної нервової системи (ЦНС). Це пов’язано з такими функціями, як сенсорна, рухова, когнітивна, емоційна, нейропластична та навчальна інформація. Хронічно підвищений запальний, гіперстимулюючий клітини мозку та знижує ГАМК. Ацетоацетат кетонового тіла захищає від токсичності глутамату та зменшує маркери індукованої глутаматом загибелі клітин.

BDFN: нейротрофічний фактор, отриманий з мозку, є білком, який регулює ріст нейрональних зв’язків у мозку. Низький рівень асоціюється з хворобою Альцгеймера, депресією, шизофренією та хворобою Хантінгтона. Кетогенна дієта підвищує регуляцію BDNF, що зменшує нейродегенерацію, підтримуючи постійний ріст і розвиток нервових зв’язків - нейропластичності. 19

Обмежуючи вуглеводи або голодуючи, можна позбутися певних видів бактерій в кишечнику, збагачуючи інші. Два види бактерій, Akkermansia та Parabacteriodes, значно збільшились на кетогенній дієті. Аккермансія - це корисні мікроби, які позитивно впливають на метаболізм глюкози, ліпідний обмін та кишковий імунітет. Парабактероїди можуть мати протизапальну дію.

Ці бактерії призводять до зменшення вироблення γ-глутамілтранспептидази кишковим мікробіомом, фермент каталізує перенесення функціональних груп γ-глутамілу від таких молекул, як глутатіон, до акцептора, який може бути амінокислотою, що утворює глутамат. двадцять

Передбачається, що γ-глутамільовані кетогенні амінокислоти мають транспортні властивості через гематоенцефалічний бар’єр, відмінні від не-γ-глутамінованих форм: ця властивість бере участь у біосинтезі глутамату та ГАМК. двадцять один

В одному дослідженні було встановлено, що пацієнти з епілепсією мали дисбаланс мікробіоти кишечника перед початком кетогенної дієти. При більшій кількості патогенних протеобактерій (ешерихій, сальмонел та вібріонів), які зменшувались з дієтою. 22

Ключ до інсулінорезистентності хворого мозку?

Це цілком оборотний стан, при якому клітини організму стають нечутливими до інсулінового сигналу, призначеного для вилучення глюкози (цукру) з крові та перенесення її в клітини (енергія). У нас є рецептори інсуліну в регіонах, пов’язаних з навчанням та пам’яті, такі як гіпокамп та кора головного мозку.

Інсулін може впливати на периферичні тканини та ділянки ЦНС безпосередньо або перетинати гематоенцефалічний бар’єр через інсулінові рецептори. Наступне дослідження показує взаємозв'язок між діабетом II типу та збільшенням хвороби Альцгеймера.

Як я вже пояснював у попередній статті, інсулін має подвійну дію на мозок: з одного боку, він стимулює вивільнення нейронів Aβ, а з іншого боку, бере участь у наднейронному накопиченні Aβ завдяки конкуренції з деградуючими ферментами інсулін. Як наслідок, ми маємо збільшення Aβ у мозку. Дефіцит інсуліну та інсулінорезистентність призводять до окисного стресу, неправильного складання білка та нейрозапалення.

Інсулін також може модулювати активність нейромедіаторів ацетилхоліну та норадреналіну, які, як відомо, відіграють роль у пізнанні.

Незважаючи на те, що дані клінічних випробувань є полохливими, інтерес до кетогенної дієти як до лікування, так і до сезонного вживання все частіше повідомляє про позитивні результати. Залишається уточнити, що всяке лікування є індивідуальним, наш мікробіом є таким, і ця стаття претендує не на універсальність дієти, а на широту поглядів тих, хто через упередженість, страх або менш ніж благородні інтереси кваліфікує кетоз як небезпека для життя. Це хибно і згубно. Наша еволюція це доводить. Наша сезонність теж.

Кожен терапевт повинен мати як максимальне значення те, що приносить користь пацієнту. Его не має місця, ані для тих, хто шукає блага іншого.