Вступ

Зростання поширеності ожиріння загрожує зворотним покращенням тривалості життя за останні десятиліття. Крім того, особливе занепокоєння викликає збільшення ожиріння серед дітей. Ожиріння збільшує ризик кардіометаболічних захворювань, деменції, хвороб нирок, раку, респіраторних захворювань та артрозу. Тому терміново потрібні ефективні методи лікування. Втручання у спосіб життя можуть бути ефективними, але неадекватні реакції спостерігались у значної частини пацієнтів. Баріатрична хірургія призводить до стійкого зниження ваги та довгострокової користі для здоров'я, але пов'язана з низьким, але значним ризиком післяопераційної смертності, а також довгостроковими ускладненнями.

нові

Фармакологічні стратегії зменшення ваги

Ожиріння виникає внаслідок енергетичного дисбалансу між калорійним доходом та витратами енергії, що зберігається протягом декількох років.

Усі препарати від ожиріння мають принаймні один із наступних ефектів: вони зменшують споживання їжі або поглинання поживних речовин, або збільшують витрати енергії у спокої чи пов’язані з діяльністю.

У більшості діючих агентів основним механізмом схуднення є зниження апетиту. Дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса відіграє вирішальну роль у регуляції апетиту. Містить дві популяції нейронів, одну, яка спільно експресує пов'язаний з агюті пептид (AgRP) та нейропептид Y (NPY), що збільшують споживання їжі, а іншу, яка експресує проопіомеланокортин (POMC) та кокаїн та амфетамінову транскрипт (КОШИК), який стримує потрапляння їжі. Враховуючи напівпроникний гематоенцефалічний бар’єр у цій області, периферичні сигнали, що вказують на енергетичний баланс, такі як глюкоза, інсулін, лептин, кишкові пептиди - включаючи глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1) -, пептид YY, окситомодулін та грелін, можуть діють безпосередньо на ці нейрони і впливають на харчову поведінку. Нейрональна активність POMC також модулюється дофамінергічними та серотонінергічними сигналами з інших областей мозку і, отже, впливає на ліки з дією на центральну нервову систему, які діють на ці нейромедіатори.

Апетит регулюється не тільки енергетичним станом, але також екологічними та емоційними факторами, такими як зір та запах їжі. Ці пов'язані з винагородою подразники інтегровані мезокортиколімбічною системою винагороди з дофамінергічними нейронами в вентральній тегментальній ділянці, які проектуються на ядро ​​накопичення та префронтальну кору, де вони впливають на харчову поведінку. Модуляція сигналізації на дофамінергічній системі винагород також є запропонованим додатковим механізмом дії деяких засобів, що пригнічують апетит.

Останнім часом підвищився інтерес до потенціалу збільшення витрат енергії в спокої за рахунок фармакологічної активації бурої жирової тканини (ТАР), яка, як було показано, зберігається у зрілому віці на рівні шиї та грудної клітки. TAP виражає високий рівень роз'єднуючого білка типу 1 (UCP-1), який роз'єднує мітохондріальне використання субстратів від виробництва АТФ, що призводить до витрат енергії. Найкращим активатором активності ТАР є вплив холоду, хоча периферичні фактори, такі як катехоламіни, гормон щитовидної залози, глюкагон або фактор росту 21 фібробластів (FGF-21), також беруть участь. Крім того, нейрони AgRP/NPY та POMC контролюють симпатичну іннервацію TAP, виявляючи центральну роль цієї системи в різних аспектах енергетичного гомеостазу. Це актуально з терапевтичної точки зору, оскільки фізіологічні та поведінкові компенсаторні реакції обмежують досягнуту втрату ваги. Отже, лікування, яке націлене на обидві частини рівняння енергії, може бути більш ефективним.

Як оцінюють ліки для схуднення?

Втрати ваги від 5% до 10% достатньо для досягнення значного покращення факторів ризику серцево-судинної (серцево-судинної системи), захворювань нирок та артрозу. Отже, поріг втрати ваги у 5% необхідний для затвердження препаратів для контролю ваги Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA). Так само агенти, що підлягають затвердженню, вимагають як мінімум певних даних про безпеку резюме. Поліпшення непрямих маркерів ризику CV також позитивно оцінюється регулюючими органами.

Історія фармакотерапії ожиріння

Наприкінці 2000 року лише один засіб, орлістат, було схвалено для тривалого використання в Північній Америці та Європі. Це насамперед відображало стурбованість питаннями безпеки. Було відмінено кілька інших препаратів через значні побічні явища, такі як амфетаміни, фентермін та фенфлурамін, сибутрамін та римонабант.

Ліки від ожиріння, що використовуються нині

Орлістат

Це інгібітор ліпази, який зменшує всмоктування жиру в кишечнику на 30% і пов'язаний зі стійкою втратою ваги на 2,9% у дозах 120 мг 3 рази на день, а також зі зменшенням прогресування діабету та покращенням рівня глікемії. контроль у хворих на цукровий діабет. Порушення всмоктування жиру може призвести до таких несприятливих наслідків, як жирний стілець і невідкладність калових мас, чого можна уникнути, обмежуючи ці речовини дієтичним режимом. Тому існує гіпотеза, що ефективність орлістату відображає вимушені зміни дієти, а не пряме зменшення засвоєння калорій.

Лоркасерина

Стимулює серотонінові (5-НТ) рецептори на аноректичних нейронах POMC. Він був створений як селективний агоніст 5-НТ2С-рецепторів для запобігання опосередкованій 5-НТ2В клапанній хворобі серця, пов'язаній з фенфлураміном. Однак залишається незрозумілим, чи може тривале застосування лоркасерину спричинити захворювання клапанів серця, незважаючи на вибірковість щодо рецептора 5-HT2C. У дослідженнях фази III він досяг зниження ваги на 3% до 3,6% більше, ніж плацебо, у 2,3 рази більше пацієнтів, які втратили щонайменше 5% своєї ваги. У осіб з діабетом 2 типу спостерігали зниження рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c) на 0,5%. Він затверджений FDA, але не EMA, через побоювання щодо зв'язку препарату з психічними захворюваннями, серцево-судинною хворобою та канцерогенезом.

Фентермін/топірамат

Бупропіон/налтрексон

Ліраглутид

Це перший аналог GLP-1, який має показання до ожиріння. GLP-1 - ендогенний інкретин, що виділяється кишковими L-клітинами, який діє на шляхи насичення, включаючи нейрони POMC. Доза 3 мг (проти 1,8 мг для діабету 2 типу) призвела до 6% більшої втрати ваги, ніж плацебо. Ліраглутид збільшує частоту серцевих скорочень, але, схоже, не пов’язаний із підвищенням аритмії або високим кров’яним тиском. З іншого боку, досі не визначено, чи підвищує це ризик захворювання підшлункової залози або медулярного раку щитовидної залози, хоча докази цього слабкі та непослідовні.

Щодо перспектив, досліджуються препарати, які діють на коричневий жир, через бета-3 адренорецептори та інші аналоги кишкового пептиду.

Завершення

В останні роки з’явилися нові методи лікування ожиріння. Однак нинішні відомості про побічні ефекти деяких з цих агентів є неповними, із значними проблемами безпеки, що призводить до розбіжностей між регуляторними органами щодо надання дозволу. Крім того, залишається перевірити, чи може клінічна терапія досягти такої значної втрати ваги, як баріатрична хірургія.

Спеціальність: Медична клініка - Ендокринологія - Фармакологія