Поширеність нейроендокринних пухлин з кожним роком збільшується. Їх виявлення найчастіше спричинене симптомами через наслідки перевиробництва та обсягу гормонів, однак пухлини, що не виробляють гормони, можуть залишатися невпізнанними роками та десятиліттями.

пухлин

Під нейроендокринними пухлинами маються на увазі пухлини, отримані з ентерохромаффінових клітин, які включають пухлини, раніше відомі як карциноїдні пухлини. На додаток до ентерохромафінових клітин, феохромоцитома з хромафінових клітин надниркових залоз та нейроендокринні клітини з інших тканин тіла в більш широкому розумінні.

Біохімічно спільною рисою цих пухлин є те, що в цитоплазмі клітин т. зв гранули хряща можна розпізнати. Вони зберігають гормони, біогенні аміни, пептиди, які, потрапляючи в кров, призводять до характерних клінічних симптомів. У багатьох випадках симптомами можуть бути судоми після тривалих періодів безсимптомного періоду. Типові клінічні симптоми (флеш, діарея, стрибок напруги) Крім того, для постановки правильного діагнозу потрібні спеціальні лабораторні, візуалізаційні та молекулярно-біологічні дослідження..

Гормональна лабораторна діагностика нейроендокринних пухлин

Хромогранін А (CgA)

Карциноїдні пухлини - найпоширеніший пептид Хромограніну А (CgA) найбільше. CgA є членом сімейства хромогранін/секретогранін; він утворюється в мозковій речовині надниркових залоз та в ендокринних клітинах шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози. Його фізіологічна роль сьогодні менш відома; ферментативне розщеплення утворює активний пептид, панкреастатин.

CgA в сироватці крові його можна використовувати для діагностики як гормонопродукуючих, так і гормонально неактивних нейроендокринних пухлин. Його чутливість перевищує чутливість тесту 5-гідроксиіндолецтової кислоти (5-HIAA) із сечею, особливо при карциноїдних пухлинах передньої та задньої кишок, які не викликають або рідко збільшують екскрецію 5-HIAA. Навіть у гормонально неактивному NET, CgA може вказувати на пухлину.

Важливо підкреслити, що знання рівня CgA в сироватці також корисно для контролю активності захворювання та успіху лікування. Збільшення значення CgA при прогресуванні пухлинного процесу також збільшення маси пухлини вказує.

Клінічні показання для визначення CgA

Визначення значення CgA Клінічні показання включають діагностику нейроендокринних пухлин та спостереження за пацієнтами.e (1). Екстремальні значення CgA можна продемонструвати для злоякісних метастатичних пухлин. Рівень CgA в сироватці крові також високий при феохромоцитомі та раку надниркових залоз, тоді як гіперплазія паращитовидної залози та гіперплазія C-клітин щитовидної залози можуть спричинити підвищення рівня CgA.

Крім нейроендокринних пухлин може також використовуватися в діагностиці раку передміхурової залози, навіть із звичайним простатоспецифічним антигеном (PSA). Ми виявляємо помилковий позитив також при нирковій, печінковій та важкій серцевій недостатності. Визначення CgA новіші показання Лабораторна діагностика гострої дисфункції міокарда та серцевої недостатності серед серцево-судинних захворювань (DiComite та Ferraro).

Похідний CgA панкреастатин викликає гіперглікемію в експерименті на тваринах, інгібуючи індуковане глюкозою вивільнення інсуліну з бета-клітин підшлункової залози. Вазостатин з розщеплення CgA має інгібуючий ефект на звуження судин, тоді як катестатин, один з регуляторів секреції катехоламінів у симпатикоадреналовій системі, може бути найбільш значущим для серцево-судинних захворювань, і деякі дані свідчать про те, що низький рівень катестатину пов'язаний із збільшенням вироблення адреналіну, призводить до гіпертонії. Однак необхідні подальші дослідження для з’ясування його точної ролі.

Медикаментозне лікування, що впливає на визначення CgA

Слід особливо відзначити, і слід зазначити, що знижена кислотність, атрофічний гастрит та пригнічення секреції кислоти (наприклад,. лікування інгібітором протонної помпи) підвищує рівень CgA в сироватці крові шляхом вторинної гіпергастрінемії та стимуляції шлункових ентерохромоффіноподібних клітин (5). Рекомендується припинити таке лікування перед вимірюванням CgA, до щонайменше трьох періодів напіввиведення, залежно від типу ліків. Однак це так дієтичні фактори менше впливають на рівень сироватки крові, отже, обмеження, такі як ті, що застосовуються до визначення 5-HIAA в сечі або катехоламіну в сечі, можуть бути позбавлені при вимірюванні CgA.

Інші нові маркери для діагностики карциноїдних пухлин, такі як напр. діагностичне значення сироваткової нейрон-специфічної енолази (NSE) або ізоферменту M2-піруваткінази пухлини (TM2-PK) також нижче, ніж значення CgA в сироватці крові.

Визначення CgA раніше це проводилося виключно методом радіоімунологічного дослідження, але з 2009 року також доступна методика ІФА. Важливо підкреслити, що згідно з міжнародними рекомендаціями для виявлення можна використовувати лише технологію RIA або ELISA, а лише подвійні моноклональні антитіла до реагентів CisBio.

5-гідроксиіндолецтова кислота (5-HIAA)

На додаток до вимірювання CgA визначення 5-HIAA у зібраній сечі нейроендокринна пухлина, особливо у випадках з карциноїдним синдромом. 5-HIAA є кінцевим продуктом деградації серотоніну, з надзвичайно високою специфічністю (100%), але дещо нижчою чутливістю (73%) у серотоніноутворюючих пухлинах. На жаль при гормонально неактивних пухлинах його значення може бути нормальним. Ми наголошуємо, що серотонін також має циркадний ритм, тож точно Рекомендується цілодобовий збір сечі. Помилковий підйом целіакії, хвороби батогів та деяких видів їжі (банан, ківі, арахіс, какао, авокадо), наркотиків (ацетамінофен, напроксен).

Нейронспецифічна енолаза (NSE)

При нейроендокринних пухлинах ще одним маркером пухлини, про який йде мова, є нейрон-специфічна енолаза, який є характерним ферментом клітин нервового, нейроектодермального походження. Його основним показанням є діагностика нейробластоми, але вона також є важливим діагностичним інструментом при дрібноклітинному раку легенів, раку передміхурової залози та раку щитовидної залози. Його чутливість близько 100%, а специфічність досить низька.

Маркери, специфічні для типу клітинки

З клітинної специфічності нейроендокринних пухлин випливає, що вимірювання гормонів, специфічних для даної нейроендокринної клітини при діагностиці даного виду пухлини суттєвий. До них належать кальцитонін (Специфічний маркер медулярного раку щитовидної залози), гастрин (гастриноми), вазоактивні кишкові пептиди (Маркери VIP, VIPoma), катехоламіни (адреналін, норадреналін) і метаболіти катехоламіну (метанефрин, норметанефрин та метокситирамін), які є специфічними маркерами феохромоцитоми та парагангліом.

Гастрін

Пептидний гормон, що виробляється в шлунку, дванадцятипалій кишці та підшлунковій залозі стимулює секрецію шлункової кислоти. Підвищені значення синдрому Золлінгера-Елісона, гастриноми, асоційованої з множинною ендокринною неоплазією типу 1 (MEN1), гіперплазією G-клітин, важкими захворюваннями печінки, нирковою недостатністю, синдромом короткої кишки, стенозом пілору, постваготомією та аутоімунним гастритом. вимірюється протягом.

У разі гастриноми, особливо якщо вона виникає в молодому віці та/або пов'язана з іншими ендокринними пухлинами (паратиреоїдна аденома, аденома гіпофіза), множинна ендокринна неоплазія 1-і введіть (MEN1). Генетичний фон захворювання добре відомий, Також в Угорщині можна вивчити ген менен, відповідальний за хворобу. У генетично позитивних, але все ще клінічно безсимптомних випадках, були запропоновані клінічні та лабораторні скринінгові тести на основі співвідношення генотип-фенотип, які можуть бути використані для зменшення захворюваності та смертності.

Кальцитонін

Кальцитонін виробляється клітинами С щитовидної залози, основними ефектами яких є зниження рівня іонів кальцію в плазмі, пригнічення активності остеокластів та пригнічення резорбції кальцію та фосфатів. Його основним показанням є виключення медулярної карциноми щитовидної залози (МТК). У цих випадках вони можуть обґрунтувати позначене значення, яке в кілька сотень, а то й у тисячу разів перевищує контрольний діапазон. Виміряне підвищення характерне для гіперплазії С-клітин. Якщо МТС підтверджено, картографування сімейної історії та супутніх захворювань має першорядне значення. MTC - це субфеномен ендокринної неоплазії типу 2 (MEN2), який є генетичним дослідженням синдрому, а мутаційний аналіз протоонкогену RET також можливий в Угорщині.

У MTC він особливо підходить для моніторингу терапії, для моніторингу залишків пухлини та метастазів. У пацієнтів з RET-мутаціями визначення постстимуляції відіграють важливу роль в оцінці гіперплазії С-клітин на додаток до основного вимірювання кальцитоніну. Визначення кальцитоніну також показано в передопераційній діагностиці вузлів щитовидної залози через виключення МТК.

Катехоламіни (адреналін, норадреналін) та метаболіти катехоламінів (метанефрин, норметанефрин та метокситирамін)

Катехоламіни - це гормони зі структурою о-дигідроксибензолу. На рівень їх плазми впливає кілька факторів, насамперед тонус симпатичної нервової системи. Їх період напіввиведення короткий, їх секреція пульсуюча, тому a вільні катехоламіни та їх метаболіти найчастіше вимірюють у 24-годинній сечі, за допомогою високоефективної рідинно-хроматографічної сепараційної мас-спектрометрії (HPLC-MS) Цей метод є однією з найбільш точних процедур визначення. Дослідження показане пацієнтам з гіпертонічною хворобою, які не пройшли традиційну антигіпертензивну терапію, розвивають пароксизми або підозрюються у пухлині, що продукує катехоламін, надниркового походження. Дослідження також показано для всіх випадково виявлених областей надниркових залоз з точки зору зайнятості простору. Утворюючі катехоламін пухлини є загрозою для життя через перевиробництво гормонів. Катехоламіни утворюються з харчового тирозину. Адреналін в основному міститься в наднирниках, тоді як норадреналін характерний для надниркових парагангліом. Кінцевим продуктом метаболізму є ванілінова мигдалева кислота (VMA), яка широко вимірюється, хоча її специфічність та чутливість відстають від визначення метанефрину та норметанефрину.

Сімейний анамнез або асоціація феохромоцитоми та інших ендокринних пухлин свідчить про синдром спадкової ендокринної пухлини. Ендокринна неоплазія 2A або 2B феохромоцитоми, синдром фон Гіппеля-Ліндау, нейрофіброматоз, спадкові синдроми феохромоцитоми/парагангліоми. У молодого пацієнта або у разі двостороннього ураження настійно рекомендується проводити генетичне обстеження пацієнтів на наявність вищезазначених пухлинних синдромів..

Література:

  1. Давіде Кампана, Франческа Норі, Лідія Пісчітеллі, Антоніо Марія Морселлі-Лабате, Раффаеле Пецціллі, Роберто Корінальдезі та Паола Томассетті Хромогранін А: Чи є це корисним маркером нейроендокринних пухлин? A BJ Clin Oncol; 25: 1967-1973 2007
  2. Аарон І. Вінік, доктор медичних наук, доктор медичних наук Марія П. Сільва, доктор медичних наук Ген Волтерінг, доктор медичних наук Вей Ліанг В. Го, доктор медичних наук Річард Уорнер та доктор медичних наук Мартін Каплін, Листопад 2009 р
  3. Ferraro S, Ardoino I, Bassani N, Santagostino M, Rossi L, Biganzoli E, Bongo AS, Panteghini M. Багатомаркерна мережа у пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією ST, які піддаються первинному черезшкірному коронарному втручанню: коли і що вимірювати. Клін Чім Акта. 2013, 18 лютого; 417: 1-7. doi: 10.1016/j.cca.2012.12.001. Epub 2012 12 грудня.
  4. Di Comite G, Morganti A., Chromogranin A: новий фактор, що діє на перехресті між нейроендокринною та серцево-судинною системами. J Гіпертенс. 2011 р.; 29 (3): 409-14. doi: 10.1097/HJH.0b013e328341a429.
  5. Pregun I, Herszényi L, Juhász M, Miheller P, Hritz I, Patócs A, Rácz K, Tulassay Z. Вплив терапії інгібіторами протонної помпи на сироватковий хромогранін на рівні. Травлення. 2011; 84 (1): 22-8. doi: 10.1159/000321535.

Аттіла Паточ, Інститут лабораторної медицини університету ім. Семмельвейса та дослідницька група спадкових ендокринних пухлин MTA-SE „Momentum”
статті автора