ОПИС
Левотироксин (Т4) - це синтетично отриманий ізомер лево тирозину, гормону, що виділяється щитовидною залозою. Левотироксин застосовується для лікування первинного, вторинного (гіпофіза) та третинного (гіпоталамус) гіпотиреозу. Левотироксин пригнічує секрецію тиреотропіну при лікуванні зоба та хронічного лімфоцитарного тиреоїдиту і може застосовуватися в комбінації з антитиреоїдними препаратами для запобігання розвитку гіпотиреозу або гойтрогенезу під час лікування тиреотоксикозу.
Внутрішньовенне введення левотироксину в основному застосовується при мікседемічній комі.
Механізм дії: Левотироксин відображає всі дії ендогенного гормону щитовидної залози. Загалом гормони щитовидної залози впливають на ріст і дозрівання тканин, збільшують витрати енергії та впливають на перебудову всіх субстратів. Ці ефекти опосередковуються через контроль транскрипції ДНК і, зрештою, синтез білка. Гормони щитовидної залози відіграють важливу роль як в анаболічних, так і в катаболічних процесах і особливо важливі для розвитку центральної нервової системи у новонароджених. У них вони регулюють диференціацію та проліферацію клітин, допомагають у мієлінізації нервів та розвитку аксональних та дендритних процесів у нервовій системі.
Гормони щитовидної залози разом із соматотропіном відповідають за регулювання росту, особливо кісток та зубів. Гормони щитовидної залози також знижують рівень холестерину в печінці та крові та мають безпосередню серцево-стимулюючу дію. Введення гормону щитовидної залози спричиняє збільшення серцевого викиду.
Введення екзогенного гормону щитовидної залози пацієнтам із гіпотиреозом підвищує швидкість метаболізму шляхом поліпшення білкового та вуглеводного обміну, посилення глюконеогенезу, полегшення мобілізації запасів глікогену та посилення синтезу білка. Коли фізіологічний рівень гормону щитовидної залози відновлюється, стимулюючий гормон щитовидної залози (ТТГ) нормалізується, якщо основний розлад знаходиться на рівні щитовидної залози. Викид Т3 і Т4 із щитовидної залози в системний кровообіг регулюється ТТГ (тиреотропіном), який секретується передньою долею гіпофіза. Вивільнення тиротропіну контролюється секрецією тиреоїд-вивільняючого гормону (ТРГ) з гіпоталамуса та механізмом зворотного зв'язку, що залежить від концентрації гормонів щитовидної залози, що циркулює. Коли рівні Т3 і Т4 зростають, ТРГ і ТТГ зменшуються. Завдяки цьому механізму зворотного зв’язку введення фармакологічних доз екзогенного гормону щитовидної залози пацієнтам із нормальною функцією щитовидної залози пригнічує секрецію ендогенного тиреоїдного гормону.
Фармакокінетика: Левотироксин призначають перорально або внутрішньовенно. Пероральне всмоктування дуже мінливе (40-80%). Більшість перорально левотироксину абсорбується з клубової кишки та верхньої частини тонкої кишки. Абсорбція може бути збільшена натщесерце та зменшена у пацієнтів із синдромами мальабсорбції, застійною серцевою недостатністю або діареєю. Деякі продукти, такі як соєві суміші для немовлят та харчові волокна, зменшують всмоктування Т4. На всмоктування також можуть впливати багато ліків.
Більше 99% левотироксину (Т4) зв’язується з білками плазми, головним чином тироксинзв’язуючим глобуліном (ТГБ), преальбуміном та альбуміном. Ці білки мають вищу спорідненість до Т4, ніж до ліотироніну (Т3). Багато ліків та супутні клінічні стани можуть впливати на зв'язування білка Т4, що призводить до клінічно значущих змін активності гормонів щитовидної залози як функції метаболічно активного вільного препарату.
Гормони щитовидної залози нелегко проникають через плаценту, і лише слідові кількості розподіляються в грудне молоко.
Левотироксин має більш повільний початок дії та більшу тривалість, ніж ліотиронін. Повний терапевтичний ефект левотироксину може виявитися очевидним лише через 1-3 тижні після перорального прийому та збережеться протягом того самого часу після припинення терапії. Оскільки пацієнт з гіпотиреозом є еутиреозом, секреція ТТГ зменшується.
Пацієнти з мікседемою, які отримують внутрішньовенне лікування левотироксином, зазвичай реагують протягом перших 8 годин після введення дози, при цьому ефекти виявляються максимальними через 24 години.
Левотироксин (Т4) має повільний метаболічний кліренс. Основним шляхом метаболізму гормонів щитовидної залози є послідовне дейодирование. Т4 монодейодирован переважно в периферичних тканинах, утворюючи 80% циркулюючого Т3. Печінка є основним місцем деградації як Т4, так і Т3; Дейодирование Т4 також відбувається на інших додаткових ділянках, включаючи нирки та інші тканини. Приблизно 80% добової дози Т4 дійодизується з отриманням рівної кількості Т3.
Гормони щитовидної залози також метаболізуються шляхом глюкуронізації та сульфатування і виводяться безпосередньо в жовч і кишечник. Ентерогепатична циркуляція також відбувається після гідролізу та реабсорбції в кишечнику. Йод, що виділяється під час його метаболізму, використовується для синтезу гормонів у щитовидній залозі або виводиться з калом або сечею.
Гормони щитовидної залози виводяться в основному нирками; частина (20%) кон'югованих метаболітів Т4 виводиться з калом. Виділення Т4 із сечею зменшується з віком. Період напіввиведення левотироксину становить 6-7 днів у пацієнтів з еутиреозом, 9-10 днів у пацієнтів з гіпотиреозом та 3-4 дні у пацієнтів з гіпертиреозом. Період напіввиведення Т3 становить 300 мкг/день, це може свідчити про порушення всмоктування або взаємодію з іншими ліками.
У всіх популяціях пацієнтів дози слід індивідуалізувати на основі клінічної реакції та лабораторних показників.
Лікування мікседеми:
ПРИМІТКА: Кома мікседеми є надзвичайною ситуацією, що загрожує життю, і характеризується поганим кровообігом та гіпометаболізмом. Пероральне лікування не рекомендується, оскільки може трапитися непередбачуване всмоктування із шлунково-кишкового тракту.
- Дорослі: спочатку 300-500 мкг внутрішньовенно, при необхідності додаткову дозу 100-300 мкг вводять на другий день. Постійне щоденне введення 75-100 мкг внутрішньовенно слід продовжувати до тих пір, поки пацієнт не стабілізується і пероральне введення стане можливим.
Для стимуляції пригнічення гормону щитовидної залози (ТТГ) у вузлах щитовидної залози, еутиреоїдних зобах та добре диференційованій карциномі щитовидної залози:
- Дорослі: для придушення ТТГ потрібні більші дози, ніж для замісної терапії. Індивідуалізуйте дози, які зазвичай перевищують 2 мкг/кг/день PO. Як правило, рівень ТТГ загалом пригнічується до рівня менше 0,1 мОд/л для карциноми щитовидної залози та в діапазоні 0,1-0,3 мОд/л для доброякісних вузлів щитовидної залози. Дози левотироксину слід індивідуально визначати залежно від природи захворювання, бажаної клінічної відповіді та пацієнта, який лікується.
Максимальні межі дози: Левотироксин має вузький терапевтичний запас, і доза повинна бути індивідуальною. Далі наведено загальні рекомендації.
• Дорослі: рідко потрібно понад 200 мкг на добу. Невідповідна відповідь на > 300 мкг/день PO може свідчити про погану адгезію, порушення всмоктування або взаємодію з лікарськими засобами.
• Літні люди:> 200 мкг/добу ін'єкційне вживання рідко потрібне. Невідповідна відповідь на > 300 мкг/день PO може свідчити про погану відповідність, порушення всмоктування або взаємодію з лікарськими засобами.
• Підлітки, у яких ріст і статеве дозрівання завершені:> 200 мкг/день ОР рідко потрібні. Невідповідна відповідь на > 300 мкг/день PO може свідчити про погану відповідність, порушення всмоктування або взаємодію з лікарськими засобами.
• Підлітки, у яких ріст і статеве дозрівання не завершені: доза повинна бути індивідуальною.
• Діти: доза повинна бути індивідуальною.
• Немовлята: доза повинна бути індивідуальною.
• Новонароджені: доза повинна бути індивідуальною.
Лабораторні тести:
Загальний рівень ТТ3 у сироватці крові (ТТ3): нормальний рівень від 88 до 160 нг/дл,
Тиреотропний гормон (ТТГ): нормальний рівень від 0,5 до 5,5 мМО/мл.
Слід контролювати фактори, що впливають на лабораторні результати тестів функції щитовидної залози. До них належать, але не обмежуються ними, лікарські засоби, гострі та хронічні захворювання, вік, ендогенні білки тощо.
Повна клінічна оцінка необхідна для моніторингу ознак та симптомів гіпотиреозу та гіпертиреозу.
Пацієнти з печінковою недостатністю: Спеціальних рекомендацій щодо коригування дози при печінковій недостатності не опубліковано. Коригування дози не здається необхідним.
Пацієнти з нирковою недостатністю: спеціальних рекомендацій щодо коригування дози у разі ниркової недостатності не опубліковано. Необхідні корекції дози.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Левотироксин рідко викликає реакції гіперчутливості. Левотироксин не слід застосовувати пацієнтам з явною гіперчутливістю до гормонів щитовидної залози або будь-яких інгредієнтів, що містяться в комерційних продуктах.
Левотироксин протипоказаний пацієнтам з тиреотоксикозом будь-якої етіології. Ніякого лікування. Необхідна обережність при введенні левотироксину пацієнтам з вегетативною тканиною щитовидної залози, щоб уникнути розвитку тиреотоксикозу.
Введення левотироксину пацієнтам з неконтрольованою недостатністю надниркових залоз може спричинити наднирковий криз, а тому введення гормонів щитовидної залози протипоказано. Надниркову недостатність слід коригувати під час одночасного прийому левотироксину, оскільки гормони щитовидної залози збільшують потребу в гормонах надниркових залоз. Симптоми надниркової недостатності можуть посилюватися при застосуванні тиреоїдних препаратів.
Левотироксин класифікується до категорії А під час вагітності. Гормони щитовидної залози відчувають мінімальний перенос плаценти, і досвід людини не вказує на відсутність негативного впливу на плід. Також гіпотиреоз, діагностований під час вагітності, повинен бути негайно вилікуваний. Рекомендується вимірювати ТТГ протягом кожного триместру, щоб оцінити адекватність дози. Під час вагітності потреба у дозі може зростати, але відразу після пологів доза повинна повернутися до до вагітності.
Гормони щитовидної залози, як правило, сумісні з грудним вигодовуванням, при цьому кількість гормонів щитовидної залози, що виділяється в грудне молоко, є мінімальним. Слід зазначити, що загалом для підтримки нормального грудного вигодовування необхідні адекватні дози заміщення щитовидної залози.
Слід вживати запобіжних заходів, коли левотироксин вводять пацієнтам із серцевими захворюваннями. Початкові дози повинні бути нижчими, ніж рекомендовані для пацієнтів без серцевих захворювань.
Люди похилого віку можуть бути більш чутливими до серцевих наслідків заміщення щитовидної залози, рекомендуючи менші початкові дози та повільніше нарощування таких. Засоби, що впливають на роботу щитовидної залози, стимулюють серцеву діяльність, і їх слід застосовувати з великою обережністю пацієнтам із стенокардією або деякими іншими вже наявними захворюваннями серця, включаючи неконтрольовану гіпертонію. Надмірне дозування може призвести до збільшення частоти серцевих скорочень, потовщення стінки серця, збільшення скоротливості серця та спровокувати стенокардію або серцеві аритмії. У пацієнтів з коронарним артеріосклерозом, які отримують левотироксин, підвищений ризик аритмій, особливо під час операції.
Одночасний прийом левотироксину із симпатоміметичними препаратами у пацієнтів із захворюваннями ішемічної артерії може спричинити коронарну недостатність із пов'язаними з нею симптомами. Якщо побічні серцеві симптоми розвиваються або погіршуються, дози левотироксину слід зменшити або припинити протягом одного тижня, а потім обережно підвищити до нижчих доз. Препарати щитовидної залози протипоказані пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, який не асоційований з гіпотиреозом, і в цьому випадку можна застосовувати невеликі кількості левотироксину, але лише якщо інфаркт міокарда ускладнений або спричинений гіпотиреозом.
Симптоми інших ендокринних розладів, таких як цукровий діабет, можуть посилюватися при застосуванні тиреоїдних препаратів. Терапія левотироксином може змінити потреби в протидіабетичних препаратах, тому під час лікування необхідно ретельно контролювати рівень глюкози в крові. Відміна тироксину може спричинити гіпоглікемію у сприйнятливих пацієнтів.
Перед початком лікування левотироксином необхідно виключити інші стани, здатні викликати гіпотиреоз (наприклад, гіпогонадизм та морфологічний нефроз). Пацієнти з гіпотиреозом, вторинним до гіпопітуїтаризму, ймовірно мають пригнічені функції надниркових залоз, тому це слід виправити перед початком терапії левотироксином.
Застосування препаратів щитовидної залози для лікування ожиріння протипоказано. Звичайні дози левотироксину не є ефективними для зменшення ваги у пацієнтів з еутиреозом, тоді як більш високі дози можуть викликати серйозну або навіть смертельну токсичність, особливо при введенні в комбінації з симпатичними амінами, що використовуються для їх аноректичного ефекту.
Застосування левотироксину виправдано лише для лікування жіночого або чоловічого безпліддя, якщо це безпліддя супроводжується гіпотиреозом.
Тривале застосування левотироксину асоціюється із зменшенням мінеральної щільності кісток, особливо у жінок в постменопаузі. Пацієнти повинні отримувати мінімальну дозу, необхідну для бажаної клінічної та біохімічної відповіді, щоб обмежити ризик остеопорозу.
ВЗАЄМОДІЇ
Левотироксин може зменшити дію гіпоглікемічних препаратів. З цієї причини на початку лікування із заміщенням гормонів щитовидної залози часто контролюватимуть рівень глюкози в плазмі крові, а при необхідності коригуватимуть дозу протидіабетичного препарату.
Ефект антикоагулянтної терапії може посилитися, оскільки левотироксин витісняє антикоагулянти з білків плазми. На початку терапії щитовидної залози потрібно буде регулярно контролювати параметри коагуляції. А при необхідності дозу антикоагулянта буде коригувати.
Прийом холестираміну пригнічує всмоктування левотироксину. З цієї причини левотироксин слід вводити за 4-6 годин до введення холестираміну. Те саме відбувається у випадку з колестиполом.
Препарати з алюмінієм (антациди, сукральфат) можуть зменшити дію левотироксину. Тому препарати, що містять левотироксин, вводять принаймні за 4 години до цих антацидів.
Саліцилати, дикумарол та фуросемід у дозах 250 мг та вище, клофібрат, фенітоїн та інші речовини можуть витісняти левотироксин із білків плазми, що призводить до збільшення фракції fT4.
Пропілтіоурацил, глюкокортикоїди, бета-симпатолітики, аміодарон та йодовані контрастні речовини пригнічують периферичну трансформацію Т4 до Т3. Через високий вміст йоду аміодарон може спричинити гіпертиреоз або гіпотиреоз. Рекомендується велика обережність у випадку вузликового зобу з можливо не виявленою автономністю.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Побічні реакції на левотироксин рідкісні. На додаток до алергічних реакцій (кропив'янка або шкірні висипання), побічні реакції часто вказують на невідповідне дозування гормону. Багато ознак і симптомів дисбалансу щитовидної залози є тонкими і підступними. Прояви передозування гормонів щитовидної залози або гіпертиреозу включають аменорею або інші порушення менструального циклу, серцебиття, діарею, анорексію, тремор, лихоманку, головний біль, алопецію, дратівливість, нервозність, непереносимість тепла, пітливість, безсоння, нудоту/блювоту та втрату ваги.
Надлишок левотироксину може побічно збільшити навантаження на серце. У пацієнтів з основними серцевими проблемами це може спричинити такі симптоми, як стенокардія, синусова тахікардія, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність. симптоми, які зазвичай вимагають припинення лікування.
Лікар повинен бути уважним до сузір’я симптомів, які з часом поступово погіршуються. Деякі пацієнти можуть отримувати недостатньо гормону щитовидної залози. У цих пацієнтів можуть бути наявні ознаки та симптоми недодозування або гіпотиреозу, включаючи: млявість, втома, запор, непереносимість холоду, збільшення ваги, порушення інтелектуальної працездатності або іншого зміненого психічного стану, сухість шкіри або волосся, потовщення голосу, жировий язик і врешті-решт мікседема.
Повідомлялося про розвиток Pseudotumor cerebri у педіатричних пацієнтів, які отримували замісну терапію гормонами щитовидної залози. Точна частота та причинний зв’язок із лікуванням невідома.