Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації
Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам
Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси
Журнал "Avances en Diabetología" (http://www.elsevier.es/avdiabetol) є Організацією висловлювання Іспанського діабетичного товариства (SED) та дотримується вимог до єдиності рукописів, що надсилаються до Biomedical Journal: написання та підготовка видання біомедичне видання, доступне за адресами: http://www.elsevier.es та http://www.ICMJE.org
Індексується у:
Scopus, EMBASE/Excerpta Medica, Latindex, IBECS та ScienceDirect
Слідкуй за нами на:
CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі
SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.
SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.
- Резюме
- Ключові слова
- Ключові слова:
- Анотація
- Вступ
- Резюме
- Ключові слова
- Ключові слова:
- Анотація
- Вступ
- Запуск та налаштування
- Нові пероральні антикоагулянти
- Висновки
- Декларація про потенційний конфлікт інтересів
- Бібліографія
Препарати з пероральною антикоагулянтною активністю, затверджені на сьогодні, потребують особливого поводження через їх фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики. Вони відповідають групі дикумаринів, механізм дії яких обумовлений втручанням в метаболізм вітамін K-залежних факторів. Існують путівники від груп експертів з метою надання правил щодо підвищення безпеки цього лікування, враховуючи труднощі, властиві його характеристикам. Майбутнє обіцяє нові антитромботики, деякі з них вже схвалені для інших показань, з кращим фармакологічним профілем, який відрізняє їх від дикумаринів, особливо тому, що вони не потребують аналітичного контролю та через практичну відсутність фармакологічних взаємодій.
Препарати з пероральною антикоагулянтною активністю, які на сьогодні затверджені, - це препарати, які потребують особливого поводження через свої характеристики фармакокінетику та фармакодинаміку. Вони відповідають групі дикумаринів, механізм дії яких перешкоджає метаболізму вітамін K-залежних факторів. Існують рекомендації груп експертів з метою забезпечення стандартів для підвищення безпеки цього лікування, враховуючи труднощі, властиві його характеристикам. У майбутньому очікується багатообіцяюче очікування нових антитромботиків, деякі з них вже схвалені за іншими показаннями, з кращим фармакологічним профілем, відмінним від препаратів дикумарину, особливо тому, що вони не вимагають подальшого аналітичного контролю та практичної відсутності лікарських взаємодій.
антивітамін К препарати
міжнародне нормоване співвідношення
міжнародний індекс чутливості.
На сьогоднішній день в Іспанії існує два типи пероральних антикоагулянтів, що продаються із зазначенням антикоагулянтної терапії, зокрема, антивітамінними препаратами К (AVK): аценокумарол (Sintrom®) та варфарин (Aldocumar®). Його відкриття датується 1922 роком, в результаті спостереження в Канаді нової хвороби, яка вразила велику рогату худобу та спричинила її загибель від крововиливу. Але лише в 1941 році ці препарати були введені в клінічну практику як профілактика гострого інфаркту міокарда 1 .
Його механізм дії заснований на втручанні в метаболізм вітаміну К в результаті плазмового зниження залежних від вітаміну К факторів згортання (фактори II, VII, IX та X) та двох природних інгібіторів згортання, білків S і C 2. Його метаболізм відбувається через фермент CYP2C9 системи цитохрому P450.
Як аценокумарол, так і варфарин є препаратами, одержуваними з 4-гідроксикумарину, і відмінності між ними в основному фармакокінетичні та фармакодинамічні, при цьому період напіввиведення варфарину довший, ніж аценокумаролу (29-45 годин проти 0,5-9 годин) . У англосаксонських країнах найпоширенішим препаратом є варфарин, а в інших - аценокумарол. Це змушує медичну літературу здебільшого посилатися на варфарин.
Існує багато досліджень, що порівнюють обидва препарати з різними результатами. Загалом, варфарин вважається більш стабільним лікарським засобом, що вимагає меншої кількості контролю, особливо при тривалому лікуванні 4, хоча існують дослідження, які цього не продемонстрували 5 .
Запуск та налаштування
Вже на початку використання антикоагулянтів було помічено, що це препарати, які потребують вичерпного контролю, оскільки вони мають багато варіабельності між особами та за різних обставин, що впливають на пацієнта, саме вони визначають вузький терапевтичний запас, який вони пропонують. В останні роки існували генетичні фактори, які частково можуть пояснити коливання потреби у дозах. Зокрема, це два алельні варіанти ферменту CYP2C9 (2C9 * 2 та 2C9 * 3) та ізоферменту VKOR 1 (оксидоредуктази вітаміну К). Терапевтичні алгоритми навіть постулювали на основі фармакогеноміки та клінічної інформації про антропометричні дані кожного пацієнта (вага, зріст, вік, етнічна приналежність). Згідно з цими дослідженнями, застосування цих алгоритмів виграє, перш за все, тим пацієнтам, яким будуть потрібні дози в екстремальних значеннях (менше 21 мг/тиждень або більше 49 мг/тиждень варфарину) 6 .
Серед негенетичних причин, пов’язаних із внутрішньо-індивідуальною мінливістю, виділяються: а) невідповідність або помилка дозування 7; b) модифікації фармакологічних методів лікування, або рослинних продуктів, або гомеотерапії; в) зміни годівлі; і г) інтеркурентні медичні захворювання або інші супутні захворювання 8 .
Спосіб моніторингу лікування VKA здійснюється за допомогою міжнародного нормованого співвідношення (INR), що є не що інше, як форма стандартизації протромбінового часу за допомогою математичної формули, яка враховує міжнародний індекс чутливості (ISI). Тромбопластину, що використовується як реагент для вимірювання протромбінового часу, а також протромбінового часу пацієнта та контрольної плазми 9 .
Оптимальні терапевтичні діапазони INR для кожного пацієнта залежать від патології, для якої показано лікування VKA. Ці діапазони також можна змінювати індивідуально та відповідно до медичних критеріїв, залежно від кровотечі або тромботичних ускладнень (Таблиця 1). Слід брати до уваги, що ефективним та безпечним терапевтичним застосуванням є таке, що має адекватну інтенсивність антикоагуляції, та таке, яке підтримує МНН у межах терапевтичного поля протягом більшої частини часу. Цей останній аспект був продемонстрований у дослідженнях, проведених на пацієнтах, які проходять домашній самоконтроль і щотижня проводять контроль, за допомогою якого можна проводити більше часу в терапевтичному діапазоні, зменшуючи як тромботичні, так і геморагічні ускладнення. Необхідно враховувати, що існують абсолютні та відносні протипоказання для антикоагуляції (табл. 2), в основному з урахуванням потенційного ризику кровотечі, і що діагноз, за яким розпочато антикоагуляцію, повинен бути об'єктивно підтверджений.
Терапевтичні межі (оптимальний INR VKA для кожного пацієнта залежно від патології)
| INR | |
| Тромбоз глибоких вен і легенева тромбоемболія | |
| Лікування та вторинна профілактика | 2-3 |
| Механічні клапанні протези | |
| Аорта без факторів ризику | 2-3 |
| Аорта з факторами ризику | 2,5-3,5 |
| Мітраль | 2,5-3,5 |
| Біологічні протези клапанів | |
| Мітраль та аорта без факторів ризику (3 місяці) | 2-3 |
| Мітраль та аорта з факторами ризику | 2-3 |
| Миготлива аритмія | 2-3 |
| Тромбоз настінного розпису | 2-3 |
АВК: антивітамінові препарати К; INR: міжнародне нормоване співвідношення.
Абсолютні та відносні протипоказання для антикоагуляції
Сильний кровотеча діатезу
Активні кровотечі: виразка шлунково-кишкового тракту, виразкове новоутворення
Важка неконтрольована гіпертонія
Недавні внутрішньочерепні крововиливи
Вагітність: перший і третій триместри
Активна виразка шлунково-дванадцятипалої кишки
Погане всмоктування в кишечнику
Неможливість правильно стежити за лікуванням
Перикардит з випотом
Після введення VKA ефект починає проявлятися через 2-3 дні, залежно від введеної дози, оскільки ця доза може бути інфратерапевтичною і модифікація INR не досягається. Доза коливається в межах 2–4 мг/добу аценокумаролу або 5–10 мг/добу варфарину 11. Кілька досліджень роблять висновок, що з віком чутливість до варфарину зростає, таким чином зменшуючи необхідну дозу 12. Так само для менших доз потрібні: а) пацієнти з порушеннями функції печінки через неможливість синтезу білків; б) пацієнти з серцевою недостатністю через застій печінки; в) якщо спостерігається недоїдання або дефіцит абсорбції вітаміну К, і г) пацієнти з додатковим ризиком кровотечі. Якщо взяти до уваги роль фармакогенетики, пацієнтам з алельними варіантами CYP2C9 * 2, CYP2C9 * 3 потрібна буде найменша доза, а пацієнти з варіантом VKORC1 (ізофермент 1) виявлять стійкість до терапії VKA і вимагають більш високих доз 6 .
Надмірна навантажувальна доза аж ніяк не виправдана, оскільки це може спричинити "дисбаланс" на користь тромботичних факторів та на шкоду антитромботичним факторам. Тобто це призведе до зменшення білка С (захисний фактор тромбозу) з коротким періодом напіввиведення (6 годин) порівняно з іншими факторами згортання крові з більш тривалим періодом напіввиведення (фактор II, 60 годин; фактор Х, 72 години; фактор IX, 24 години). Цей аспект був продемонстрований в дослідженнях на тваринах, де спостерігається, що зниження фактора VII, що впливає на величину INR, не є адекватною антикоагуляцією 13. Якщо пацієнту терміново потрібна антикоагуляція, потрібно буде додати гепарин, або нефракціонований гепарин, або гепарин з низькою молекулярною масою, принаймні протягом перших 3 днів або до досягнення терапевтичного INR 14 .
Перший контроль відбудеться на третій-четвертий день після початку лікування. З цього моменту послідовний контроль буде продовжений у часі, доки результат INR буде в межах терапевтичного діапазону. Як правило, контроль INR буде проводитись кожні 4–6 тижнів, змінюючи дози лікування на основі результатів тих самих 15–17 .
Щодо лікування антикоагулянтів у перихірургічний період, немає рандомізованих досліджень щодо безпеки та ефективності «мостових терапій». В якості рекомендації прийнято, що немає необхідності призупиняти антикоагулянтне лікування у разі видалення зубів і навіть при незначній дерматологічній хірургії 18,19. У разі необхідності припинення лікування VKA, і особливо у пацієнтів з високим тромбоемболічним ризиком, рекомендується розглянути питання про призначення гепарину в профілактичних дозах 15–17,20 .
Ще один момент, який слід враховувати при лікуванні препаратів VKA - це те, що робити у разі кровотечі або надмірної антикоагуляції. Найшвидший спосіб скасувати антикоагулянтний ефект у випадку пацієнта з життєво важливою проблемою кровотечі - це введення концентратів протромбінового комплексу, бажано (перед свіжозамороженою плазмою), разом з вітаміном К. Завжди враховуючи потенційний потенційний протромботичний ці препарати, оскільки вводяться активовані фактори згортання крові. Якщо кровотеча не є життєво важливою, слід застосовувати пероральний або внутрішньовенний вітамін К у дозах від 5 до 10 мг 21 .
Нові пероральні антикоагулянти
В останні роки фармацевтична промисловість зосередила частину своїх зусиль на пошуку ліків з антикоагулянтним ефектом, які можуть замінити VKA. У каскаді згортання є кілька досліджуваних препаратів з різними мішенями. Але реальність така, що на сьогоднішній день, схвалених Іспанським агентством з лікарських засобів та проданих в Іспанії, є лише два препарати з пероральною антикоагулянтною активністю, єдиним затвердженим показанням на даний момент є тромбоемболічна профілактика в основних травматичних операціях, зокрема в області загальних протезів кульшового та заміна коліна. Це дабігатран етексилат (Pradaxa®) та ривароксабан (Xarelto®).
Щодо ривароксабану, він є прямим та високоселективним інгібітором фактора Ха. Його виведення становить 66% на нирковому рівні, а решта кишковим шляхом через кал. На елімінацію кишечника впливає Р-глікопротеїн, печінковий метаболізм якого здійснюється за допомогою незалежних механізмів цитохрому Р450. Тому він виявляє незначну взаємодію з препаратами, крім тих, що інгібують Р-глікопротеїн. Обрана доза ривароксабану для клінічних випробувань III фази становила 10 мг/день. Ефективність та безпечність препарату була продемонстрована в дослідженнях програми RECORD, де ривароксабан порівнювали з еноксапарином у пацієнтів, які перенесли загальний протез тазостегнового суглоба (RECORD 1 і 2) та коліна (RECORD 3), показавши, що він перевершує еноксапарин у венозна тромбоемболія, з тими ж ускладненнями кровотечі 26,27 .
У нас немає даних, щоб показати, який із цих препаратів є кращим, оскільки немає досліджень, що порівнюють їх. На даний момент, і особливо за показаннями до лікування антикоагулянтами, великою проблемою є відсутність ефективного антидоту. І хоча апріорний біологічний контроль не потрібен, не існує стандартизованого лабораторного методу контролю цих препаратів.
Існують інші досліджувані препарати з різними терапевтичними цілями: а) непрямі інгібітори фактора Ха, такі як ідрапарінукс (препарат, отриманий із фондапарінуксу, з тривалим періодом напіввиведення та щотижневим підшкірним введенням) та біотинільований ідрапарінукс; б) прямі інгібітори фактора Ха, такі як апіксабан, активні перорально та з більшою частиною кишкової елімінації; в) непрямі інгібітори тромбіну, такі як одіпарцил, препарат для перорального введення, що складається з сульфату дерматану глікозаміногліканів, і г) прямі інгібітори тромбіну, такі як фловагатран (який має перевагу не-ниркової елімінації) та пегмузирудин (рекомбінантний гірудин та пов'язані з двома молекулами поліетиленгліколю, що вводяться підшкірно) (фігура 1).