26.12.2019 13:18 дельфін

занадто

Нобуакі Нагасіма страждає синдромом Вернера, через що його тіло надзвичайно швидко старіє. Написання Еріки Хаясакі добре показує, що вивчення цієї хвороби виявляє багато про те, як працюють наші гени. Можливо, навіть розуміння синдрому Вернера може допомогти вам знайти спосіб уповільнити - або навіть зупинити - старіння.

Нобуакі Нагасіма був у середині 20-х років, коли вперше відчув, як його тіло починає дегенерувати. На той час Нагасіма проходив військову службу 12 років, а потім дислокувався на Хоккайдо, найпівнічнішому окрузі Японії, де на вулиці проводилися навчальні навчання на снігу. Проблеми виникали потроху - у нього в 25 років з’явилася катаракта в очах, у 28 років - болі в стегнах, а потім у 30 років - дивні шкірні симптоми в ногах.

Йому виповнилося тридцять три, перш ніж йому поставили діагноз синдром Вернера. Останнє є захворюванням, яке змушує організм старіти занадто швидко, проявляючись у вигляді передчасних зморшок, втрати ваги, посивіння та облисіння. Крім того, це збільшує кальцифікацію артерій, може спричинити інфаркти, діабет та значно збільшує ризик раку.

З Нагасімою, бл. Я зустрів його у затопленому білими відділеннях університетської лікарні Чібай, що за 25 миль на захід. Він носив сірий ганчірковий капелюх, можливо, щоб покрити плями печінки, що покривають лису шкіру голови. Брови настільки витончились, що зараз лише кілька волосків вказують на його місце. Окуляри з чорною оправою допомагають погіршити зір, а тазостегновий суглоб, який уже не оригінал, а протез, імплантований після артриту, болить, як тільки він встає, щоб повільно прогулятися палатою. Такі скарги можна було б очікувати у 80-річного пацієнта, але Нагасімі лише 43.

З моменту встановлення діагнозу, за його словами, лікарня стала для нього другим домом, і його змусили покинути військо з-за погіршення стану здоров'я. Наразі Нагасіма перенесла п’ять-шість операцій з метою полегшення симптомів старіння, що зачіпає все її тіло - від пальців ніг через стегна до очей. З моменту встановлення діагнозу він схуд на 15 кілограмів і вже їздить палицею на кілька метрів. Він має тимчасову роботу в мерії, куди заходить, коли дозволяє фізичний стан, а якщо не може, працює вдома.

Він досі яскраво живе у своїй пам’яті про те, як він їхав додому один, схлипуючи в машині з лікарні, з діагнозом у руках. Коли він ініціював своїх батьків, його мати вибачилася, що не народила сильнішої дитини, але батько підбадьорив його, що якщо він все ще живий, незважаючи на цю страшну хворобу, він все одно повинен бути сильним. Більше того, в організмі можуть бути корисні знання для вчених, щоб допомогти іншим.

За винятком вмісту X і Y хромосом, які визначають нашу стать, у наше тіло потрапляє дві копії кожного гена - одна, успадкована від нашої матері, та одна від батька. Синдром Вернера - це так званий аутосомно-рецесивний розлад, тобто він виникає лише в тому випадку, якщо пацієнт успадковує мутовану форму від обох батьків т.зв. Ген WRN.

Батьки Нагасіми старіють нормально, оскільки вони обидва мають робочу копію WRN, крім непрацездатної, тому вони не мають ознак синдрому. Нагасімі, навпаки, так не пощастило, що він успадкував мутовану копію від обох своїх батьків. Його бабуся і дідусь також можуть насолоджуватися довгим життям, і насправді, один із них у стані здоров’я навіть після 90-х. Інших випадків синдрому Вернера в сім’ї не існує.

Відкриття гена WRN довелося зачекати до 1996 року, і з тих пір було описано кілька випадків синдрому Вернера: до 2008 року в усьому світі було відомо лише 1487 задокументованих випадків, але 1228 з них були діагностовані в Японії.

Але було б помилкою вважати, що ця хвороба вражає лише японців. Джордж Мартін, заступник директора Міжнародного відділу реєстрації синдрому Вернера у Вашингтонському університеті, вважає, що фактична кількість випадків може приблизно в сім разів перевищувати кількість, про яку зараз повідомляється. За словами Мартіна, більшість випадків не доводиться до відома будь-якого лікаря, тому їх навіть не можна реєструвати.

Мартін пояснює високу частку випадків захворювання в Японії двома факторами. З одного боку, ізолюючий ефект гір і островів, характерний для Японії, оскільки люди в більш ізольованих регіонах частіше обирають партію зі схожим генофондом, ніж у менш ізольованих районах. Подібний ефект спостерігається на італійському острові Сардинія, де також відомо багато синдромів Вернера. З іншого боку, незвичний характер явища та його частота в Японії (до 1: 100 000 порівняно з 1: 1 000 000 у всьому світі) також може свідчити про те, що японське медичне обслуговування більш уважне до синдрому Вернера.

Загалом у Університетській лікарні Чибая перелічено 269 діагностованих пацієнтів із синдромом Вернера, 116 з яких досі живі. Один з них називається Szacsi Szuga і може подорожувати лише на інвалідному візку. Його м’язи настільки слабкі, що він не може входити або виходити з ванни, що також ускладнює йому проведення японської церемонії під назвою офуро, що означало б відпочивати у ванні з гарячою водою на пару щовечора. Тоді Шуга сама готувала сніданок для свого чоловіка і для себе, але зараз вона не може стояти на кухні більше хвилини-двох за один раз. Вимушена готувати там швидкого супу місо ввечері, який її чоловік може їсти о пів на шосту ранку, коли йде на роботу.

Суга з коротким чорним перуком, крихітним, ніжним, тендітним зап’ястям, схожа на маленьку сироту. Але коли він говорить, він шепоче грубим, глибоким горловим голосом. Він розповідає мені про соціального працівника, який відвідує його тричі на тиждень і допомагає перев’язати виразкові ноги. У неї страшенні болі в ногах і спині. "У мене так сильно боліли ноги, що я хотів замість цього їх відрізати". Однак ми можемо також поглянути на позитивну сторону справи: Шуга, маючи 64 роки, вже давно минув середню тривалість життя людей із синдромом Вернера (55 років).

Лише одиниці людей із синдромом Вернера звертаються до університетської лікарні Чибая - нещодавно вони створили групу самодопомоги. "Як тільки ми заговорили, я майже зовсім забув про свій біль". - каже Шуга. За словами Нагасіми, наприкінці зустрічей багато людей задають одне і те ж питання: "Чому у мене ця хвороба?"

Якби людина почала розгортати 23 пари хромосом, що належать одній клітині, вона отримала б ДНК довжиною близько двох метрів. Ця ДНК упакована в місце в 10 000 разів менше в діаметрі - тобто набагато, набагато компактніше, ніж найкомпактніше розроблена фігура орігамі. Цю компактність можна створити за допомогою білків, які називаються гістонами.

ДНК та гістони, на які вона намотана, можуть нести хімічні сигнали. Ці маркери не змінюють генів, але здатні послабити або посилити активність певного гена. На що саме впливає наш досвід та вплив на навколишнє середовище - наприклад, у відповідь на стрес або куріння. Є одні, чий вигляд просто залежить від випадковості, а інші спричинені мутаціями, як це має місце при раку. Ми не завжди знаємо, чому клітини використовують ці епігенетичні сигнали, але деякі, здається, пов’язані зі старінням.

Стів Горват, професор кафедри генетики та біостатистики людини Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі (UCLA), використовував епігенетичний маркер такого роду (точніше - маркери метилювання) для розробки епігенетичного годинника, Горвата, ім. його. Цей метод в основному бачить за зовнішніми ознаками старіння, тобто, абстрагуючись від кількості сивих волосків та зморшок, він може сказати комусь, скільки років їм біологічно на основі зразка крові, сечі або тканини. І для цього достатньо зразка крові, сечі, органу або тканини шкіри.

Дослідницька група Горвата також дослідила кров вісімнадцяти осіб із синдромом Вернера. У цих зразках маркування метилювання діяло на прискорене поглинання: клітини демонстрували значно вищий епігенетичний вік порівняно із зразками контрольної групи без синдрому Вернера.

Генетична інформація Нагасіми та Суги є в базі даних Університету Чибая, на додаток до якої існує ще одна база даних Вернера, що охоплює всю Японію, а також Міжнародний реєстр Вашингтонського університету. Дані в них надають дослідникам уявлення про те, як працюють деякі наші гени, як вони взаємодіють з епігеномом і як все це пов’язано зі старінням в цілому.

Тепер стає ясно, що WRN відіграє ключову роль у функціонуванні наших клітин і ДНК - тобто в їх зчитуванні, копіюванні, розпаковуванні та відновленні. Коли WRN стає непрацездатним, весь геном стає нестабільним. За словами Джорджа Мартіна, “цілісність ДНК порушена, все більше і більше мутацій створюється ... більше частин видаляється або модифікується. Це відбувається в кожній клітині. Великі шматки ДНК вирізаються і переставляються ». Порушення виникають не тільки в послідовності ДНК, але і в оточуючих епігенетичних маркерах.

Питання в 1 мільйон доларів полягає в тому, чи є ці маркери відбитками хвороб та старіння, або причини хвороби та старіння - і нарешті смерть. І якби це було останнє, чи можливо, що перестановка або видалення епігенетичних маркерів може запобігти або змінити будь-яку стадію старіння або пов’язаних із цим захворювань?

Відповідь на це питання ускладнюється тим, що в даний час ми порівняно мало знаємо про процес нанесення епігенетичних маркерів на ДНК та чому це насправді відбувається. Горват бачить маркери метилювання як циферблат годинника, а не як структуру за годинником, яка робить годинник галочкою. Ген WRN використовується для підняття передач, а інші дослідники вже знайшли інші подібні елементи.

Японська "Сінджа Джаманака" опублікувала два дослідження в 2006 і 2007 рр., Які показали, що чотири специфічні, введені зовні гени - так звані Фактори Джаманаки - можуть бути використані для "перепрограмування" будь-яких вже диференційованих соматичних клітин, тобто для повернення їх до древнього плюрипотентного стану. Таким чином, потенційно будь-яка з наших соматичних клітин може бути використана для отримання ембріональних клітин, схожих на стовбурові клітини, з яких будь-які соматичні клітини можуть бути регенеровані. Цей метод, який також отримав Нобелівську премію за Джаманаку, також був плацдармом для дослідження стовбурових клітин. Однак все це зробило ще цікавішим те, що метод відновив епігенетичний вік клітин до пренатального (пренатального) стану, тим самим видаляючи епігенетичні маркери.

Експерименти Джаманаки також повторювались на мишах із синдромом, який називається прогерія Хатчінсона-Гілфорда (дитяча тривожність) із симптомами, подібними до синдрому Вернера. (Синдромом Вернера технічною мовою також називають іноді дорослу прогерію.) Надзвичайно миші на короткий час, здавалося, повернули молодість, але померли за кілька днів. Це пояснюється тим, що перепрограмування клітин призвело до раку та дисфункції клітин.

Потім у 2016 році вчені з Інституту Солка в Каліфорнії розробили методику, яка дозволила перепрограмувати лише частково в клітинах мишей з прогерією. З цією метою фактори Джаманаки виражались у менших дозах та протягом меншого часу. У цих мишей передчасне старіння сповільнювалося. Крім того, вони не тільки здавались більш здоровими та бадьорими, ніж ті миші-прогерії, які не отримували лікування, але виявили менше епігенетичних маркерів у своїх клітинах. Оброблені миші жили на 30 відсотків довше, ніж їх необроблені аналоги. Коли дослідники провели той самий експеримент зі старінням мишей із нормальною швидкістю, їх підшлункова залоза та м’язи показали омолодження.

В іншій серії експериментів ця ж група намагається застосувати на мишах технології геномної інженерії, що призводять до цілеспрямованого введення або виведення епігенетичних маркерів, спостерігаючи, що відбувається. Вони також намагаються модифікувати епігенетичні ознаки гістонів, щоб зрозуміти, як це впливає на активність генів. Деякі з цих методів показали свою ефективність у боротьбі з діабетом, нирковою недостатністю та атрофією м’язів у мишей. В даний час група працює над подібними експериментами для полегшення симптомів артриту та хвороби Паркінсона, поки що лише у гризунів.

Ключове питання не змінилося: чи зникнення епігенетичних маркерів пов’язане зі зворотом розвитку клітин - і, отже, старінням клітин - чи це лише незалежний побічний ефект? Дослідники продовжують намагатися розгадати зміни епігенетичних маркерів, пов'язані зі старінням, і те, як фактори Джаманаки можуть змінити вікові умови.

За словами Горвата, з епігенетичної точки зору між процесами старіння між різними частинами тіла є чітко спільні риси. Епігенетичне старіння мозку відбувається подібно до старіння печінки або нирок, імовірно, через схожість структури метилювання. "Якщо ми подивимося на ці маркери, - говорить Горват, - процес старіння досить простий, оскільки він також легко відтворюється в різних органах".

На даний момент є багато ентузіазму та бурхливості щодо перезавантаження та перепрограмування епігенетичного годинника, і Горват також бачить у цьому великий потенціал, але, за його словами, "це наче золота лихоманка знову спалахнула, і всі лопата в руці ".

Джеймі Хаккет, римський співробітник з Європейської лабораторії молекулярної біології, пояснює теплоту навколо цієї теми, кажучи, що багато хто каже, що ми можемо мати шанс впливати на наші гени, що суперечить фаталістичному уявленню про те, що ми рівні з тим, що нам дали і не мають до цього нічого спільного.

Тим часом Нагасіма знімає кросівки на високих підборах, які ретельно оббиті устілками в її лікарняній палаті в Чибаї, що робить прогулянки для неї більш стерпними.

Він розповідає мені про свою попередню дівчину, на якій вони хотіли одружитися. Вона співчутливо прийняла новину про діагноз і навіть провела генетичний тест, щоб переконатися, що їхні діти не успадкують стан Нагасіми. Але коли батьки дівчинки дізналися про хворобу Нагасіми, вони висловили своє невдоволення, і стосунки склалися.

Зараз у неї нова дівчина. Вона хоче, щоб вони одного разу домовились, але для цього Нагасімі потрібно набратися мужності і попросити згоди батьків.

Біла пов’язка, що закриває набряклі ноги та щиколотки, виринає з-під коричневих шкарпеток Нагасіми. Під час перев’язки ваша шкіра повна ран, виразок, спричинених його хворобою. "Ітай", що означає болюче, каже він. Але потім з посмішкою додає "Гамбат" - "Я впораюся".

(Стаття спочатку була опублікована на веб-сайті Wellcome Trust MosaicScience за ліцензією Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0). Ілюстрації Moonassi. Переклад короля Грего, редакція Máté Varga.)


Цей твір ліцензовано під ліцензією Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported. 4.0 Він може використовуватися відповідно до умов Міжнародної ліцензії.