Гіпотеза про те, що периваскулярна дисфункція жирової тканини (ПАДД) є загальним патофізіологічним процесом, який може пов’язувати метаболічні та серцево-судинні захворювання, стає все сильнішою і сильнішою, і є однією з нових терапевтичних цілей, яку слід розглянути. 1, 2, 3
Експериментальні моделі на щурах з харчовим незбалансованим харчуванням, такі як дієта з високим вмістом жиру та перевантаження фруктозою, нагадують характерні порушення метаболічного синдрому людини 4, 5, 6 і є важливими для розуміння патофізіологічних аспектів цього синдрому, а також його використання для фармакологічних досліджень. . 7
Мезентеріальне судинне русло майже не мало клінічної значущості, але важливо враховувати його, оскільки воно складається з артерій опору, а TAPV складається переважно з білої вісцеральної жирової тканини, що має більший патогенний потенціал. Крім того, це джерело простаноїдів, що включає простагландини (PG) та тромбоксани (TX), які беруть участь у регуляції судинного тонусу. 8,9 Ми раніше виявляли змінений характер вивільнення простаноїдів у брижових судинах. 10
І лозартан, і метформін є широко відомими препаратами, що застосовуються у повсякденній клінічній практиці для лікування високого кров'яного тиску та метаболічного синдрому, але плейотропні ефекти визнані і продовжують викликати великий інтерес. 11, 12
У цьому контексті метою даної роботи було проаналізувати вплив лозартану та метформіну на індекс ожиріння та вивільнення простаноїдів із мезентеріального судинного русла, а також їх взаємозв'язок із систолічним артеріальним тиском (СД) у моделі метаболічного синдром, спричинений дієтою з високим вмістом жиру та перевантаженням фруктози у щурів.
Для дослідження протягом 9 тижнів використовували шість тижнів самців щурів Спраг-Доулі вагою 180-210 г на початку експерименту, випадково розділених на шість груп (n = 6): C (контроль), стандартна дієта для гризунів (Asociación Cooperativas Argentinas, із наступним складом [P/P]: 20% білка, 3% жиру, 2% клітковини, 6% мінеральних та 69% крохмалю та вітамінних добавок) та водопровідна вода для пиття; DGF (дієта з високим вмістом жиру + перевантаження фруктозою в ротовій порожнині), 50% (мас./Мас.) Бичачого жиру, доданого до стандартної дієти для гризунів (виготовляється в нашій лабораторії), та 10% масовий/фруктозний розчин для пиття; CL та DGFL, оброблені лозартаном 30 мг/кг/день у напої; CM та DGFM обробляли метформіном 500 мг/кг/день у напої. Всі тварини мали вільний доступ до води та їжі протягом усього періоду експерименту. Дієтичне та медикаментозне лікування розпочалося одночасно. Дози лозартану та метформіну були обрані на основі попередніх досліджень та літератури. 10, 13, 14, 15, 16, 17 використовувались лозартан та метформін вищого комерційного класу, придбані в Droguería Saporiti SACIFIA (Буенос-Айрес, Аргентина).
Тренували тварин тричі на тиждень. SBP визначали перед початком дослідження та в кінці експериментального періоду за допомогою непрямого плетизмографічного методу за допомогою сфігмоманометра на хвості щура, використовуючи надувну манжету та мікрофон, підключений до підсилювача постійного струму Grass (модель 7 ЦАП, Grass Instruments Co .) в поєднанні з поліграфом (модель 79 D, Grass Instruments Co.).
Вагу тіла щурів контролювали протягом усього періоду дослідження. Приріст маси тіла обчислювали як різницю між масою тіла в кінці та на початку лікування. Індекс ожиріння мезентеріального судинного русла розраховували як масу жиру брижового судинного русла/кінцеву масу тіла × 100.
В кінці лікування всі тварини голодували протягом 5 год. Безпосередньо перед жертвою відбирали зразки крові з ретроорбітальної пазухи під легкою анестезією (ксилазин 2 мг/кг і кетамін 60 мг/кг внутрішньочеревно) і центрифугували при 2700 об/хв протягом 20 год. хв при 4 ° C. Глюкозу в крові (ACCU-Check ®, Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Німеччина), рівні тригліцеридів у плазмі крові визначали на комерційному обладнанні (TG Color GPO/PAP AA, Wiener Labs, Росаріо, Санта-Фе, Аргентина) за допомогою спектрофотометрії та інсуліну методом ІФА ( Корпорація Millipore, Біллерика, Массачусетс, США). Модель оцінки гомеостазу резистентності до інсуліну (HOMA-IR) розраховували після лікування, використовуючи таке рівняння: HOMA = глюкоза натще (ммоль/л) × інсулін натще (мМО l-1)/22, 5. 18
Дані оброблялись за допомогою програмної програми InfoStat, версія 2018, FCA, Аргентина. Порівняння між групами проводили ANOVA з подальшим тестом Тукі. Коефіцієнти кореляції Пірсона (r) точок даних експериментальних щурів обчислювали лінійною регресією. Усі результати виражаються як середнє значення ± SEM. Значення Р менше 0,05 вважалося статистично значущим.
Експерименти були попередньо схвалені місцевим комітетом з етики з досліджень тварин (CICUAL, Інституційний комітет з догляду та використання лабораторних тварин, Фармацевтичний та біохімічний факультети Університету Буенос-Айреса, Резолюція № 2259). Всім тваринам, включеним до експериментальних протоколів, управляли та утримували їх відповідно до рекомендацій, що містяться в керівних принципах CICUAL, відповідно до етичних стандартів міжнародних норм та принципів догляду та використання експериментальних тварин.
Наприкінці лікування щури, які годували дієту із перевантаженням фруктозою з високим вмістом жиру, показали значно вищі рівні глюкози, тригліцеридів та інсуліну в плазмі крові, а також індекс HOMA-IR порівняно з контрольною групою (DGF проти C, p Таблиця 1
Систолічний артеріальний тиск, індекс ожиріння мезентеріального судинного русла, збільшення ваги, тригліцериди, глікемія, інсулін та індекс HOMA-IR. 
Щури, які харчувалися дієтою з високим вмістом жиру та фруктозою, демонстрували значне збільшення СД, індексу ожиріння мезентеріального судинного русла та збільшення маси тіла порівняно з контрольною групою (DGF проти C, p Рис. 1
Лінійна регресія між індексом ожиріння мезентеріального судинного русла проти Систолічний кров'яний тиск
DGF збільшував вивільнення судинозвужувальних простаноїдів, тромбоксану В2 та простати-залозину F2α (нг PR/мг тканини, DGF проти C, p Рис. 2
Вивільнення тромбоксану В2 з мезентеріального судинного русла.
У свою чергу, DGF суттєво збільшив вивільнення простагландину (PG) E2 (нг/мг, DGF проти C, p Рис. 4
Вивільнення простагландину Е2 з мезентеріального судинного русла.
Співвідношення PGI2/TXA2 (виміряне як його стабільні метаболіти) було значно знижене завдяки дієті з високим вмістом жиру та перевантаженню фруктозою на 9 тижнях лікування порівняно з контрольною групою (DGF проти C, p Рис. 6
Співвідношення простагландин I2/тромбоксан A2.
Це дослідження є першим доказом профілактичного ефекту лозартану та метформіну на збільшення ожиріння мезентеріального судинного русла та вивільнення судинозвужувальних (TXB2 та PGF2α) та запальних (PGE2) простаноїдів у експериментальній моделі метаболічного синдрому. індукована поєднанням двох дієт, що більш адекватно відображає параметри споживання сучасних суспільств. Крім того, ми демонструємо сприятливий ефект обох препаратів у зменшенні співвідношення PGI2/TXA2, маркеру дисфункції ендотелію.
Щодо результатів індексу ожиріння, ми знайшли різні критерії відбору вісцеральних жирів для визначення змін маси білої жирової тканини. Муран та ін. 19 повідомляють про вплив лозартану на співвідношення вісцерального жиру/шлунково-м’язового м’яза, що розглядається як індекс складу тіла. Тікко та ін. 20 показали, що співвідношення білої жирової тканини/маси тіла збільшилось у щурів, які харчувались жирною дієтою, і що лікування метформіном знижувало цей параметр. Однак жоден з них не вказує орган, в якому вимірювали білу жирову тканину. Ван та співавт. 21 виявив, що щури SHR (інша експериментальна модель), які отримували лозартан на дієті з високим вмістом жиру, демонстрували значне зниження маси депо мезентеріального жиру/маси тіла (%).
Накопичення позаматкового жиру в TAPV може мати значення для патогенезу артеріальної гіпертензії, пов'язаного з резистентністю до інсуліну. 22 Один із можливих механізмів, що задіяні, може бути обумовлений дисфункцією TAPV (відповідно до конкретного судинного русла), спричиненою дієтою з високим вмістом жиру та фруктози, що спричиняє зміни в кількості та структурі експресії вазоактивних факторів, що сприяє схильності судин для розвитку судинних захворювань. Як збільшення маси, так і відсутність антиконтрактильного ефекту TAPV, спричиненого дієтою з високим вмістом жиру, може бути спричинено дисбалансом у виділенні адипокіну, запаленням, окислювальним стресом та дисфункцією ендотелію. 23, 24, 25
Простаноїди мають важливе значення для фізіології ендотелію, і інтерес до їх можливих дій на судини зростає. Сьогодні відомо, що ці речовини можуть походити не тільки з ендотелію, але і з TAPV, який вважається частиною судинної структури з паракринною функцією. Збільшення судинозвужувальних простаноїдів може бути пов’язане із збільшенням вироблення активних форм кисню, які, схоже, відіграють важливу роль у периваскулярній зміні судин жирової тканини. Це призвело б до зменшення експресії eNOS, що впливає на біодоступність NO, що сприяє дисфункції ендотелію, що корелювало б із зменшенням AMPK. 26, 27, 28
Згідно з нашими результатами, Мацумото та ін. Раніше 29 повідомляли, що метформін значно знизив артеріальний тиск та зменшив вивільнення TXB2 та PGE2 у стимульованих ацетилхоліном мезентеріальних артеріях щурів OLETF, експериментальна модель гіпертонічного цукрового діабету 2 типу. З іншого боку, вони виявили, що стимульоване ендотелієм вивільнення простаноїдів (6-кето-PGF1α, PGE2, PGF2α та TXB2) у кільці брижових артерій було суттєво пригнічене у групі OLETF, яка отримувала лозартан. 30
Метформін є активатором AMPK, регулюючи метаболізм адипоцитів та структуру та функції судин. 31, 32, 33 З іншого боку, TAPV мезентеріальних артерій представляє локальну ренін-ангіотензинову систему з високою щільністю рецепторів ангіотензину II типу 1 (AT1). 34, 35, 36
Підсумовуючи, як лозартан, так і метформін чинять сприятливий ефект, окрім їх антигіпертензивного та сенсибілізуючого інсуліну ефекту, відповідно на периваскулярну жирову тканину, що покращує дисфункцію ендотелію, спричинену дисбалансом вазоактивних речовин у мезентеріальному судинному руслі в цій експериментальній моделі.