Фізіологічні та соціальні явища старіння
Цитологічні та генетичні основи старіння
Інститут генетики, клітин та імунобіології ім
(Університет Земмельвейс)
Член-кореспондент Угорської академії наук, директор, професор університету
(Університет Земмельвейса)
[email protected]
Життя багатоклітинних організмів варіюється від запліднення до смерті. На першому етапі життя на перший план виходять прогресивні, конструктивні, а на другому - регресивні, декомпозиційні процеси. Тоді ми можемо говорити про старіння, яке можна найзагальніше визначити як ряд змін, що призводять до зменшення експлуатаційних можливостей. Здатність організму до адаптації та опору знижується, саме тому може розвинутися ряд вікових захворювань. У живих організмах ознаки старіння виникають на різних рівнях організації: молекулярному, органеллі, клітині, тканині, органі та на рівні самого організму. У цьому дослідженні ми підсумовуємо нові результати клітинного старіння і лише трохи зосереджуємось на старінні на рівні тіла.
Життя багатоклітинних організмів варіюється від запліднення до смерті. На першому етапі життя на перший план виходять прогресивні, конструктивні, а на другому - регресивні, декомпозиційні процеси. Тоді ми можемо говорити про старіння, яке можна найзагальніше визначити як ряд змін, що призводять до зменшення експлуатаційних можливостей. Здатність організму до адаптації та опору знижується, саме тому може розвинутися ряд вікових захворювань. У живих організмах ознаки старіння виникають на різних рівнях організації: молекулярному, органеллі, клітині, тканині, органі та на рівні самого організму. У цьому дослідженні ми підсумовуємо нові результати клітинного старіння і лише трохи зосереджуємось на старінні на рівні тіла.
Для пояснення причин старіння було розроблено багато теорій, підкріплених різними експериментальними даними, які в основному можна розділити на дві групи. Один з них - той, що пояснює старіння внутрішніми факторами, для особливих подій ґрунтовки. З іншого боку, до іншої групи належать ті, хто має зовнішні пошкоджуючі ефекти, із випадковими подіями пояснити старіння.
Результати експериментів та спостереження останніх років, здається, доводять, що причини старіння полягають не в першу чергу у впливі зовнішніх факторів, а чітко генетично обумовлені. Внутрішні генетичні впливи можуть змінюватися зовнішніми факторами, тим більше, що останні часто впливають на старіння, впливаючи на гени та їх експресію. За останні десятиліття з’явилося чимало теорій, з яких були згадані лише найважливіші, а також нещодавно підтверджені.
Вільні радикали та теорія мутацій
Вільні радикали також індукують мутації в ДНК в ядрі клітин, деякі з яких відновлюються, але не всі. Ъn. спонтанно при мутаціях кількість тіла зростає з віком, вони можуть накопичуватися до такої міри через дефекти ДНК, що заважають нормальним функціям клітини.
Про ймовірну роль вільних радикалів свідчать численні спостереження, наприклад, що у старших тварин утворюється більше вільних радикалів, ніж у молодших тварин та у довгоживучих тварин, ніж у короткоживучих видів (5). Однак у клітинах є ферменти, які супероксиддисмутаза, катал і a пероксидаза, які знищують ці вільні радикали. Також було показано, що рівні супероксиддисмутази вищі у довгоживучих тварин, ніж у короткоживучих. Найвищий рівень вимірюється у людей. Погіршені тварини (Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans), які містили в деяких своїх клітинах додаткову кількість супероксиддисмутази, вижили на 40% більше, ніж контрольні тварини (1). Через шкідливу дію вільних радикалів, що утворюються, клітини також можуть уникнути самогубства (апоптозу), запобігаючи таким чином пошкодженій ДНК від розмноження. Встановлено, що білок p66shc опосередковує цей процес та контролює кількість вільних радикалів. Миші, яким не вистачає цього білка, збільшують тривалість життя на 30% і стійкі до певних окислювальних ефектів (2).
антиоксиданти, Таким чином, вітаміни А, С і Е, а також глутатіон запобігають або нейтралізують утворення вільних радикалів. Найбільше антиоксидантів міститься в кольорових фруктах (чорниця, вишня, ківі, апельсини, сливи, полуниця) та овочах (брокколі, баклажани, шпинат, цибуля, цибуля). Експериментальні дані показують, що антиоксиданти підвищують опірність організму, збільшують тривалість життя, якщо не шляхом уповільнення процесів старіння, а таким чином, що багато важких захворювань: рак, хвороби серця харчова промисловість (1).
Генетика та теорія теломер
Дослідження старіння - це також сфера, в якій дослідники досягли нових результатів методом культури клітин, оскільки більшість клітин багатоклітинних організмів можна вивести з організму, їх можна утримувати в штучних умовах, навіть in vitro. Навіть сьогодні майже всі публікації про старіння клітин посилаються на статтю Хейфліка, опубліковану в 1960-х роках, суть якої полягає в тому, що в умовах культури клітин фібробласти людини (клітини сполучної тканини) є головними факторами утворення фібробластів людини. Ембріональні клітини складають приблизно 50x клітини дорослого походження рідше діляться з віком (5). Після заданої кількості поділів морфологія клітин змінюється, вони не діляться, а потім гинуть. Це також дивувало, оскільки тим часом, під час тестування на пухлинні клітини, ми виявили, що вони безсмертні і здатні ділитися без них. Хоча ці факти також припускали, що на тлі старіння існують генетичні фактори, точне пояснення на той момент не було відомо.
Останні спостереження також включають систему підрахунку поділів, генетика ура доказ. І ця генетична урна - це не що інше, як кінець хромосом, теломера. Теорія старіння, заснована на цьому a teloméra elmйle (12).
ДНК несе генетичну інформацію клітин, подвійну, скручену спіральну макромолекулу, яка в кожному випадку дублюється до поділу клітин. Цей подвоєний пучок ДНК при поділі спочатку ділиться на хромосоми, а потім зменшується вдвічі, щоб отримати однакову генетичну інформацію для отриманих клітин потомства.
Завдяки особливостям синтезу ДНК, одна ланцюг ДНК буде коротшою з кожним дублюванням. Отже, чим більше клітина ділиться, тим менша і менша область теломери. Однак, згідно з дослідженнями, це скорочення починається лише на пізнішому етапі індивідуального розвитку. Ъn. У стовбурових клітинах, з яких походять менші статеві клітини, а в ембріональних клітинах є фермент, який називається теломераза, який здатний подовжувати не короткий ланцюг ДНК, який вже синтезується відповідними ферментами. Однак у певний момент індивідуального розвитку теломери перестають працювати, після чого теломери починають скорочуватися. Після досягнення певної довжини морфологія клітин змінюється, вони більше не діляться, відбувається старіння клітин (рис. 1). Однак було показано, що теломераза функціонує в більшості пухлинних клітин, що пояснює необмежену здатність пухлинних клітин до проліферації (12).
Рисунок 1 - Втрата гена klotho у мишей призводить до швидкого старіння.
Виходячи з вищесказаного, можна зрозуміти, чому фермент теломерази останнім часом був у центрі уваги. Теломераза не функціонує в більшості нормальних здорових клітин, але пухлинні клітини не можуть цього зробити, тому вона може бути важливою і, можливо, специфічною мішенню для протипухлинних агентів. Однак ці дослідження все ще перебувають у зародковому стані.
Значення теломер та теломер у природніх умовах дані також підтримуються. Вироблено мишей, які мають генетичний дефіцит теломерази, що призводить до численних відхилень та хромосомної нестабільності в інтенсивно діляться тканинах. Одного куба гена ферменту теломерази, поверненого схрещуванням, було достатньо для видовження теломер та усунення дефектів поділу (7). Інші експериментальні результати показують, що миші з дефіцитом теломерази стійкі до канцерогенезу (4) і що деякі пухлини, напр. зростання меланоми. Ці результати також забезпечують обнадійливу можливість для лікування двох рідкісних спадкових захворювань, синдрому Вернера та вродженого дискератозу, де захворювання пов'язані з дефектами ферменту теломерази. Пізніше ми повертаємося до синдрому Вернера, вродженого дискератозу зі складно відновлюваною шкірою, юнацької анемії, і більшість пацієнтів помирає від інфекцій. Невідомо точно, як ці симптоми пов'язані з дефіцитом ферменту теломерази (8).
Старіння та придушення пухлини
Згідно з останніми результатами досліджень, старіння вважається біологічним процесом, який гальмує утворення пухлин і обмежує проліферативну здатність клітин. Кореляція між утворенням пухлин і здатністю до поділу дуже близька. Для розвитку злоякісних пухлин має відбутися кілька мутацій та дефектів ДНК. Для кожної мутації хв. Потрібно 20-30 поділів, а то й більше, якщо певні клітини з часом усуваються. Згідно з розрахунками, якщо кількість відділів не перевищує ста, ймовірність розвитку пухлини значно зменшується (12).
Як довго ми важливі?
Один із найвідоміших представників досліджень старіння, Леонард Хейфлік, вищезгадана теорія старіння, дуже близька до попередньої теорії придушення пухлини. У живому світі, частиною якого є і людина, виживання виду залежить від належної кількості особин, що досягають статевої зрілості, і народження необхідної кількості потомства. Цього найкраще досягти, якщо до статевого дозрівання життєво важливі органи здатні виконувати дещо більше, ніж потрібно, мінімум, вони мають резерви безпеки і вони функціонують належним чином. Таким чином, поставлена мета реалізується з великою ймовірністю, і особини передають свої сприятливі характеристики своїм нащадкам. Природний наріст впливає на цей напрямок. У наш час, однак, люди живуть лише за рахунок своїх резервів, поки вони бігають всередині них. Дефекти ковзають у роботу дотепер майже бездоганної системи, і починається старіння. Скільки часу живе кожна особина після досягнення цілі, не важливо для виживання виду. Старіння є невід'ємною частиною цивілізації і характерне лише для людини та тварин, що утримуються в штучному середовищі. Тварини, що живуть у природних середовищах при перестарілому захворюванні, гинуть або стають хижаками (5).
Передчасне старіння на організаційному рівні
Є кілька дуже рідкісних спадкових захворювань, вивчення яких може наблизити нас до пізнання сутності процесу старіння. Один з програма одержимість Синдром Хатчінсона-Гілфорда. Навіть у молодому віці ті, хто страждає цією хворобою, демонструють низку змін у звичайних умовах, хоча вони не виявляють усіх характеристик природного старіння. До однорічного віку вони розвиваються більш-менш нормально, але згодом вони відстають у рості, волосся стає тоншим, а потім випадає. Шкіра буде тонкою і зморшкуватою, весь вигляд буде виглядати карликовим старим. Розвиток нервової системи, як видається, не порушено. Зазвичай у них хвороби серця та атеросклероз, і кров’яний тиск у них буде високим. Судоми або інсульти, як правило, є причиною смерті. Їх середня тривалість життя становить 10-12 років. Передбачається, що прогерія - це переважно успадкована аномалія.
У дуже широкому функціональному геномному дослідженні 6000 мікробластів фібробластів у молодих (7 та 9 років), середнього віку (37 років), порожнини (90, 92 та 96 років) та програмування (Hutchinson-Gilford-8 та Були використані 9-річні) фібробласти. Порівнюючи людей середнього віку та молодь, змінився принцип роботи 61 гена, який можна розділити на дві групи. Зменшення (2,6-12,5x) стимулювало проліферацію клітин і збільшувало кількість продуктів, клітини яких викидаються в навколишнє середовище, так що вони важливі при контакті з навколишнім середовищем. Що стосується генів, що стимулюють проліферацію клітин, то зміни були більш вираженими в літньому віці, спостерігалося більше зменшення або зменшення. ще більша активність генів зменшилася. Порівнюючи природне та передчасне старіння, вони змінювались однаково, головним чином при розвитку вікових захворювань (6).
Інша спадкова хвороба - це Синдром Вернера, що виникає в підлітковому віці і вдвічі частіше, ніж прогерія. У пацієнтів з’являються пухирі, посивіння, сильне випадання волосся та дуже жирна шкіра. Затримка росту, атеросклероз та діабет У будь-якому випадку, цей білок має сильну схожість з білком, який, як уже відомо, відіграє роль у синтезі ДНК.
Рисунок 2 - Укорочення теломер призводить до зменшення ділення клітин .
Кілька років тому, при знищенні одного гена, з’явився новий мутант. клото (У грецькій міфології Клото був одним із кошмарів, котрі пряли нитку долі). Випустив мишу, яка демонструє ряд ознак передчасного старіння. На додаток до коротшого тривалості життя, вони мають знижену активність, безпліддя, остеопороз та атеросклероз (рисунок 2). THE клото гени також були знайдені у людини, і навіть відомо, на якій хромосомі вона знаходиться. Цікаво, що не існує жодного прогресуючого захворювання, причину якого можна простежити за зміною або мутацією цього генного регіону. На подив дослідників a клото Ген, швидше за все, виробляє мембранний білок, деякі частини якого дуже схожі на сімейство ферментів глюкозидази, деякі члени якого можуть бути знайдені в бактеріях і рослинах, крім тварин. Цей білок може частково вбудовуватися у зовнішню мембрану клітин, але з синтезованих клітин у циркуляцію, а потім досягає майже кожної точки тіла і діє на відповідні клітини-мішені. Через подібність до гармонічних гормонів дію багатоклітинних організмів називають також антивіковим гормоном, точний вплив якого ще не відомий (9).
Незважаючи на те, що за останні десятиліття ми отримали багато нових знань про старіння, ми все ще дуже далекі від їх можливого практичного застосування.
(Цифри базуються на статті 9 - Такахасі та ін. - Цифри)
Ключові слова: старіння, ген, вільні радикали, мутація, теломера, придушення пухлини, прогерія
1. Браун, К. (2000): Радикальна пропозиція. Scientific American Presents 11. (2) 39-43.
2. Камугран, Н. та М. Рігуле (2001): Старіння та окислювальний стрес: дослідження деяких генів, що беруть участь як у старінні, так і у відповіді на окислювальний стрес. Відп. Фізіол. 128. 393-401.
3. Кампізі, Дж. (2001): Клітинне старіння як механізм придушення пухлини. Тенденції Cell Biol. 11. (11) S27-S31.
4. Гонсалес-Суарес, Е., Е. Сампер, Дж. М. Флорес і М. А. Бласко (2002): Миші з дефіцитом теломерази з короткими теломерами стійкі до туморогенезу шкіри. Nature Genetics 26. (1) 114-117.
5. Хейфлік, Л. (1995): Старіння. Угорський книжковий клуб
6. Ly, D. H., D. J. Lockhart, R. A. Lerner, P. G. Schultz (2000): Мітотичне неправильне регулювання та старіння людини. Наука 287. 2486-2492.
7. Семпер, Е., Дж. М. Флорес і М. А. Бласко (2001): Відновлення активності телімерази рятує хромосомну нестабільність і передчасне старіння у коротких теломер мишей Terc -/-.Звіти EMBO 21. (9). 800-807.
8. Штраус Е. (2000): Підрахунок життя клітини. Scientific American Presents 11. (2) 51-55.
9. Такахасі Ю., М. Куро-о та Ф. Ісікава (2000): Механізми старіння. PNAS 97. (23) 12407-12408.
10. Таубес, Г. (2000): Голод молодості. Scientific American Presents 11. (2) 45-49.
11. Тайнер, С. Д., С. Венкатачалам та ін (2002): с53 Мутантні миші, які виявляють фенотипи, пов’язані з раннім старінням. Природа 415. 45-53.
12. Райт, В. Є. та Дж. В. Шей (2001): Клітинне старіння як механізм захисту пухлини: основна роль підрахунку. Curr. Думка. Генерал Дев. 11. 98-103.