Цей шлях, де нуклеотиди синтезуються з низькомолекулярних попередників. Цікаво, що ці de novo шляхи практично ідентичні у всіх організмах. PRPP (5'-фосфо-α-D-рибозил-1-пірофосфат) є цукром-попередником для всіх нуклеотидів. Тому всі вони синтезуються de novo у формі рибонуклеотиди. Як правило, існує велике споживання АТФ та зменшення потужності на більшості етапів будь-якого з шляхів синтезу, тому вони не будуть представлені.
Пурини
синтез пуринів Починається з конденсації потроху N з Gln та Asp та вуглецю з CO2, формил-тетрагідрофолату та Gly. Кінцевим продуктом є інозинова кислота або інозинмонофосфат (ІМП). Це точка відгалуження для синтезу AMP та GMP. Слід зазначити, що перед перетворенням на GMP гіпоксантин IMP окислюється до ксантину, утворюючи ксантозинмонофосфат (XMP). Згодом відбувається амінування глутаміну для отримання GMP. Подібним чином IMP отримує аміак від Asp для перетворення після декількох етапів в AMP.
В деградація пуринів, як тільки вони звільняються від пентози та фосфату, всі вони перетворюються на сечову кислоту, яка згодом розкладається до сечовини. Сечовина може мимовільно розкластись на аміак та СО2. Сечова кислота та її похідні дуже не розчиняються у воді, що в багатьох випадках викликає проблеми зі здоров’ям, коли її концентрація висока (гіперурикемія). У цій ситуації він закінчується осадженням в кристалічній формі в суглобах, викликаючи хворобливу хворобу, відому як "подагра". Дієта з продуктами, багатими на пурини або нуклеїнові кислоти, спричинює це накопичення. Дієта, багата білками, викликає лужність крові, що спричиняє більше накопичення сечової кислоти та меншу її розчинність.
Піримідини
синтез піримідинів починається з конденсації карбамоїл-фосфату з Asp і через кілька стадій закінчується утворенням першого піримідинового кільця, яке є оротової кислоти. Ця основа є тією, яка зв'язується з PRPP з утворенням першого нуклеотиду монофосфату. Серія відносно простих ферментативних модифікацій перетворює ОМП у UMP. З аміногрупою від Gln UTP стає CTP.
катаболізм піримідину Врешті-решт, всі піримідини перетворюються на урацил. Урацил закінчується катаболізацією з утворенням β-аланіну, аміаку та СО2.
Дезоксирибонуклеотиди
Здійснено синтез дезоксирибонуклеотидів починаючи з дифосфатних нуклеотидів відповідні, отримуючи безпосередньо dADP, dGDP, dCDP і dUDP. Щоб каталізувати цю реакцію, потрібен один і той же фермент у всіх випадках: рибонуклеозид-дифосфат-редуктаза (голофермент з кількома окисно-відновними центрами та каталітичним центром). Реакція є складною і потребує споживання декількох молекул зменшувальної сили, що робить надзвичайно дорогим синтез цих нуклеотидів.
Але отримати тимін, dUDP стає dUTP, а потім гідролізується до dUMP. З іншого боку, dCDP зазнає низку перетворень, які також роблять його скиданням. DUMP розпізнається ферментом тимідилатсинтази, який вводить метильну групу з метилен-ТГФ і виробляє dTMP.