Резюме
Останніми роками важливість гіперурикемії значно зросла - її поширеність зросла, вона ускладнилася клінічно, і нарешті з’явилися значні успіхи в лікуванні. Збільшення поширеності, ймовірно, пов’язане зі зміною способу життя, особливо вестернізацією дієти. Зв'язок гіперурикемії із серйозними серцево-судинними захворюваннями (артеріальна гіпертензія, атеросклероз, коронарні синдроми, кровотечі з ЦНС), хронічними захворюваннями нирок, подагрою, а також із серйозними захворюваннями інших систем стала клінічно зрозумілою. Автори детально обговорюють нові підходи до лікування, звертають увагу на перспективне лікування фебуксостатом, рекомбінантним та нерекомбінантним
у формі урикази, але вони також розробляють поточну тактику
класичне лікування гіперурикемії. Незважаючи на серйозність питання, перспектива боротьби з гіперурикемією обнадійлива.
ключові слова: гіперурикемія - уратна нефропатія - подагра - уриказа - фебуксостат - артеріальна гіпертензія - хронічне захворювання нирок.
Лек Обз, 60, 2011, вип. 1, с. 18 - 26

горизонт

  • Мирослав ШАШИНКА, Катаріна ФУРКОВА
  • Актуальні проблеми гіперурикемії
  • Лек Обз, 60, 2011, 1, с. 18 - 26

Резюме
Останнім часом значення гіперурикемії значно зростає - її поширеність зростає, вона клінічно ускладнюється, а також з'являється значний прогрес у лікуванні. Зростання поширеності, ймовірно, пов’язано зі зміною способу життя, головним чином вестернізацією дієти. Клінічно було роз'яснено взаємозв'язок між гіперурикемією та серйозними серцево-судинними захворюваннями (артеріальна гіпертензія, атеросклероз, коронарні синдроми, кровотечі з ЦНС), хронічними захворюваннями нирок, подагрою та серйозними захворюваннями інших систем. Автори детально описують нові підходи до лікування, вказують на перспективне лікування фебуксостатом, рекомбінантною та нерекомбінантною уриказою, але також мають справу з сучасними тактиками класичного лікування гіперурикемії. Незважаючи на серйозність цих проблем, перспектива вирішення гіперурикемії обнадійлива.
Ключові слова: гіперурикемія - уратна нефропатія - подагра - уриказа - фебуксостат - артеріальна гіпертензія - хронічне захворювання нирок.
Лек Обз, 60, 2011, 1, с. 18 - 26

Ми живемо в період значних змін у спектрі та природі кількох серйозних захворювань. Багато поширених та прогностично несприятливих захворювань потрапили до категорії добре піддаються лікуванню або їх захворюваність (з не завжди зрозумілих причин) явно зменшилась. З іншого боку, кілька захворювань, які раніше були відносно рідкісними і не становили серйозної медичної проблеми (або ми вважали їх такими), зараз набагато частіше, іноді епідемічні, і раптом виявляють, що ми не зробили успіху прогрес у їх лікуванні.прогрес медицини в цілому і хвороба з її ускладненнями, захворюваністю та смертністю стала проблемою громадського здоров'я.

Ця друга група захворювань у цьому столітті також включала гіперурикемію з уратовою нефропатією, подагрою та багатьма іншими ускладненнями. Його поширеність явно зросла у всьому світі, хвороба становить значний індивідуальний та соціальний тягар для ураженого пацієнта, і в загальній практиці вона, як правило, недостатньо лікується. Терапія гіперурикемії нещодавно збагатилася ефективними процедурами, але надійний діагноз вимагає агресивного та цілеспрямованого лікування не тільки самої гіперурикемії, але й факторів ризику (2).

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини. Хоча це було визнано 200 років тому, є багато аспектів метаболізму уратів, які досі незрозумілі. Важливість цього питання особливо підкреслюється тим фактом, що гіперурикемія, подагра та уратна нефропатія є незалежними факторами ризику артеріальної гіпертензії, хронічних захворювань нирок та серцево-судинної системи. Тому його лікування та терапія набувають все більшого значення, чому також сприяє той факт, що за 40-річну історію лікування гіперурикемії нарешті з’явився новий ефективний препарат - флебуксостат.

Гіперурикемія визначається як концентрація в сироватці крові> 420 мкмоль/л (50 мг/л) у чоловіків та> 360 мкмоль/л (60 мг/л) у жінок. Концентрація у дітей нижча: у новонароджених 65 років. Звичайно, гіперурикемія є ще більш поширеною - згідно з наведеним вище визначенням, вона вражає до 25% населення Китаю, поширеність у США становить 2-13%, у Німеччині навіть до 20% . За останні роки його захворюваність у всьому світі суттєво зросла, причому переважання чоловіків становило 3-4: 1 (19, 26).

Підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові є однією з найпоширеніших лабораторних досліджень при метаболічному синдромі, і, як вважають, це результат загальної вестернізації дієти з високим вмістом пуринів, збільшення споживання енергії та збільшення поширеності ожиріння у всіх вікових групах. Збільшення частоти гіперурикемії може бути також зумовлене збільшенням споживання деяких ліків, наприклад також звинувачують діуретики, зловживання алкоголем (особливо пивом), червоне м’ясо, рибу та морепродукти (особливо устриці) та велике споживання фруктози, яка входить до складу багатьох напоїв та продуктів харчування (2, 26).

У людини сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів і зустрічається в сироватці як урат натрію. Він погано розчиняється у воді, а концентрація в сироватці крові у людини вища через низьку активність печінкової урикази та меншу екскрецію. Близько 2/3 запасів сечової кислоти в організмі виникає внаслідок ендогенного метаболізму, а третина надходить від прийому їжі. Приблизно 70% щоденної продукції виводиться нирками, а 30% - кишечником (19). Більшість причин гіперурикемії обумовлені порушенням видільної функції.

Сироватка насичена сечовою кислотою, як правило, при її концентрації 64-68 мг/л. Виведення з нирками ускладнене: урати фільтруються в клубочку, реабсорбуються, секретуються і реабсорбуються в проксимальних канальцях (15). Більшість уратів у сечі надходить із канальцевої секреції. Загалом 98-100% відфільтрованого урату реабсорбується, 6-10% виділяється, і ця кількість з’являється в кінцевій сечі. Секреція уратів пропорційна концентрації сечової кислоти в сироватці крові, оскільки навіть невелике збільшення цієї концентрації призводить до значного збільшення екскреції уратів.

Якщо межа насичення сечової кислоти в сироватці перевищена, кристали урату починають осідати в тканинах і активувати там запальні механізми. Процес починається з активації резидентних макрофагів та прокатки нейтрофілів на стінках судин з їх адгезією та міграцією до тканин (суглоби, нирки) (25). Багато інших механізмів, виявлених лише в останні роки, беруть участь у подальшому розвитку запалення: активації комплементу, особливо його кінцевих компонентів з утворенням т.зв. мембранний нападний комплекс C5b-C9, рецептор меланокортину 3 у фагоцитах (рецептор адренокортикотропного гормону ACTH), кілька хемокінів (CXC1, CXCL8), фактор некрозу пухлини-? (TNF-?), NLRP3 (сімейство NLR, домен піридину 3) та багато інших факторів. NLRP3 насправді утворює запальний газ (запальну макрочастинку), який активує каспазу-1 та інтерлейкін-1? (ІЛ-1?). Складна взаємодія цих механізмів призводить до запалення, що вражає суглоби та інші тканини (рис. 1) (25).

Гіперурикемія виникає вторинно при багатьох захворюваннях в результаті активації ксантиноксидази, ключового ферменту в утворенні вільних кисневих радикалів. Отже, він може індукувати запальні механізми через індукцію прозапальних цитокінів, порушення окисного метаболізму, дисфункцію ендотелію та непереносимість фізичних вправ. Ці ефекти пояснюють, чому прогноз захворювання з асоційованою гіперурикемією завжди гірший, ніж прогноз того самого захворювання без гіперурикемії.

В останні роки було виявлено декілька транспортерів, що беруть участь у транспорті уратів у нирках та кишечнику (19):

- транспортер уратів/аніонів (URAT1) був виявлений в щітковій межі клітин проксимальних канальців (15). Він є посередником реабсорбції уратів з просвіту проксимального канальця в перитубулярний інтерстицій, співпрацює з транспортером глюкози 9 (GLUT9, SLC2A9). Він інгібується лозартаном, блокатором А1 рецептора ангіотензину II;
- органічний органічний транспортер людини (hOAT1). Він інгібується як урикозуричними, так і антиурикозуричними препаратами;
- транспортер аніонів уратів (UAT), полегшує переміщення уратів з клітин;
- транспортер секреції уратних аніонів, це нещодавно виявлений транспортер секреції, який пов'язує АТФ, належить до підродини G як член 2 (ABCG2) і знаходиться в апікальній мембрані епітеліальних клітин проксимального канальця.

В даний час гіперурикемія вважається важливим маркером багатьох метаболічних та гемодинамічних порушень. Причини гіперурикемії за механізмом виникнення можна розділити на чотири групи (табл. 1).

  • Таблиця 1. Огляд механізмів гіперурикемії
  • Таблиця 1. Етіологія механізмів гіперурикемії

A. Недостатня екскреція сечової кислоти спричиняє більшу частину гіперурикемії (табл. 2) і може по суті бути наслідком зниження клубочкової фільтрації, недостатньої канальцевої секреції або надмірної канальцевої реабсорбції.

  • Таблиця 2. Етіологія гіперурикемії через недостатню екскрецію сечової кислоти (19)
  • Таблиця 2. Етіологія гіперурикемії від недостатньої екскреції сечової кислоти

B. Перевиробництво сечової кислоти спричиняє лише незначну кількість гіперурикемій (табл. 3).

  • Таблиця 3. Етіологія гіперурикемії від перевиробництва сечової кислоти
  • Таблиця 3. Етіологія гіперурикемії від перевиробництва сечової кислоти

C. Поєднання недостатньої екскреції та перевиробництва сечової кислоти зустрічається в (табл. 4):

  • Таблиця 4. Етіологія гіперурикемії від поєднаних причин
  • Таблиця 4. Комбінована етіологія гіперурикемії

D. Активація запалення уратними рецепторами. Нещодавно було встановлено, що нещодавно розпізнаний рецептор, який утворює високомолекулярний комплекс NALP3 (кріопірин) інфласосому, бере участь у розпізнаванні та внутрішньоклітинному розташуванні кристалів уратів (6). NALP3-інфламазон стимулює вироблення інтерлейкіну-1? (IL-1?), Що викликає запальну реакцію. Порушення цього шляху може спричинити гіперурикемію, і його гальмування представляє нове перспективне лікування кристалічного уратного нефриту та/або артриту.

Явні, але також атипові або дробові клінічні прояви гіперурикемії проявляються збільшенням концентрації маркерів запалення, напр. С-реактивний білок. Однак, як відомо, підвищений рівень СРБ є незалежним фактором ризику серцево-судинних захворювань. Сама гіперурикемія вважається ще одним незалежним фактором ризику серцево-судинних захворювань (включаючи інфаркт міокарда та атеросклероз). Гіперурикемія пов’язана із значно більшою товщиною внутрішньої середовища сонних артерій як у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, так і у пацієнтів з артеріальною нормотензією. Для моніторингу прогресування атерогенезу рекомендується скринінг гіперурикемії.

Гіперурикемія пов'язана з декількома факторами ризику серцево-судинних захворювань (ожирінням, артеріальною гіпертензією, дисліпідемією), але вона також є незалежним фактором ризику цих захворювань та загальної смертності, незалежно від виникнення інших факторів ризику (9). Крім того, гіперурикемія є фактором ризику майбутнього розвитку артеріальної гіпертензії, причому ризик значно вищий у молодих людей та жінок. Аналізи переконливо виявили, що гіперурикемія та подагра є незалежними факторами ризику розвитку гострого інфаркту міокарда, кровотечі з ЦНС та захворювання периферичних артерій (3). Здається, існує особливо тісний взаємозв'язок між гіперурикемією та кровотечею з ЦНС. Кім та спів. провів мета-аналіз 16 досліджень, в яких брали участь 238 449 пацієнтів, і виявив чітко статистично достовірно вищу частоту кровотеч із ЦНС у пацієнтів з гіперурикемією (13).

Концентрація сечової кислоти в сироватці крові тісно пов’язана з функцією ендотеліальних клітин. Збільшення цієї концентрації призводить до зменшення вироблення оксиду азоту NO в ендотеліальних клітинах і до підвищення артеріального тиску. Встановлено, що розчинна сечова кислота є активатором системи ренін-ангіотензин і тому має значні прозапальні властивості та стимулює проліферацію судинних клітин гладких м’язів (11). Тому не дивно, що в широкому діапазоні ефектів гіперурикемії домінує її вплив на розвиток артеріальної гіпертензії. Багато епідеміологічних досліджень, включаючи добре відоме дослідження Фрамінгема, показали, що гіперурикемія прогнозує розвиток артеріальної гіпертензії, і навпаки, лікування гіперурикемії алопуринолом у пацієнтів з гіпертонічною хворобою знижує артеріальний тиск (8).

Серйозні наслідки гіперурикемії включають вплив на розвиток та прогресування хронічної хвороби нирок, хоча тісний взаємозв'язок між цими двома факторами може бути протилежним, тобто. що гіперурикемія насправді є чутливим маркером втрати нефрону. Однак у пацієнтів із хронічною хронічною хворобою нирок 3-4 стадії (ХОЗЛ) гіперурикемія також є незалежним фактором ризику загальної смертності (1). У контрольованому подвійному сліпому клінічному дослідженні однорічне лікування алопуринолом гіперурикемії у пацієнтів із хронічним захворюванням нирок уповільнювало прогресування ХОЗЛ (22). В даний час лікування гіперурикемії рекомендується пацієнтам із хронічними захворюваннями нирок.

Гіперурикемія пов’язана з низкою захворювань. Він цікавий своєю появою у 30,6% хлопчиків-підлітків та 17,9% дівчат з порушеннями інтелекту. Підлітки з порушеннями інтелекту частіше страждають ожирінням, що частково може пояснити походження гіперурикемії. Однак ще більш примітним є той факт, що гіперурикемія статистично значно частіше зустрічається у осіб з вищим IQ.

Гіперурикемія зустрічається при ряді захворювань. Клінічно сама гіперурикемія проявляється в декількох олігосимптомних та симптоматичних формах, серед яких найпомітнішою є подагра, зазвичай моноартрит [найчастіше палець стопи (цей симптом позначається як подагра), рідше тарзальний, колінний або інший суглоб та уратна нефропатія ( частіше ниркові)., біль у стегнах, животі або пах, нудота, блювота, діарея, анорексія, млявість, затримка рідини та набряк). Для подагри нещодавно рекомендується назва хвороби відкладення кристалів уратів, яка краще відображає дифузний характер участі організму в гіперурикемії. Порушення функції нирок при гіперурикемії може набувати 3 клінічних форм: гостра та хронічна уратова нефропатія та уратний нефролітіаз (5, 7).

У лабораторії рекомендується досліджувати: концентрацію сечової кислоти в сироватці крові, кількість крові + мазок (гемолітична анемія, злоякісні новоутворення, отруєння свинцем), концентрацію електролітів у сироватці крові, креатинін у сироватці крові (ацидоз, хронічні захворювання нирок), т.зв. тести функції печінки (злоякісні пухлини, метаболічні захворювання, слід дослідити перед початком лікування алопуринолом), глікемію (цукровий діабет, глікогеноз), ліпідний профіль (метаболічний синдром, дисліпідемія), концентрації Ca і P (гіперпаратиреоз, саркоїдоз, множинна мієлома, хронічна), концентрація тиреотропного гормону ТТГ (гіпотиреоз), сеча + сечовий осад (гематурія, кристали уратів - уратна нефропатія).

Концентрація сечової кислоти в сироватці крові не завжди є визначальною для діагностики. Концентрація може знаходитися в контрольному діапазоні навіть під час гострого запалення з вираженими клінічними ознаками, і навпаки, гіперурикемія може відзначатися у безсимптомних осіб. Більш важливим для діагностики є виведення сечової кислоти, яку можна дослідити за допомогою численних тестів:

  • - цілодобова екскреція + кліренс креатиніну - перший день звичної дієти пацієнта та звичного прийому алкоголю; потім 6-денна дієта з низьким вмістом сечі без алкоголю і знову 24-годинна екскреція + кліренс креатиніну (тест дозволяє розрізнити 3 групи пацієнтів: а) з великим споживанням пурину, б) з виробленням уратів в) зі зниженою екскрецією уратів);
  • - дробове виведення уратів на дієті з низьким вмістом сечі (відрізняє пацієнтів зі зниженою екскрецією уратів). Розраховується за формулою:

° FEurate = [(сечова кислота в сечі) x (креатинін сироватки) x100]/[(сечова кислота сироватки) x (креатинін сечі)].

  • Референтні значення FEurates складають: чоловіки 7 - 9,5%, жінки 10 - 14%, діти 15 - 22%. Якщо вимірюють значення нижче контрольних меж, це порушення виділення.
  • - співвідношення сечової кислоти/креатиніну в одній пробі сечі [співвідношення> 0,8 означає перевиробництво; Це також дозволяє відрізнити гостру уратну нефропатію (співвідношення> 0,9) від гіперурикемії при нирковій недостатності (співвідношення 2 роки 40 мг/кг/24 год, розділене на кілька прийомів. Однак препарат збільшує ризик сечокам'яної хвороби, особливо при кислому сеча Бензбромарон є більш ефективним урикозуриком, особливо у пацієнтів з легким порушенням функції нирок (19).

б) Інгібітори ксантиноксидази (алопуринол та новий препарат фебуксостат) зменшують вироблення сечової кислоти (рис. 3). Катаболізм похідних пурину відрізняється - нуклеотиди аденіну розкладаються до ксантину за допомогою ферменту ксантиноксидази через гіпоксантин, деградація нуклеотидів гуаніну обходить гіпоксантин. Ксантиноксидаза також стимулює перетворення ксантину в сечову кислоту, і обидва ефекти цього ферменту блокуються алопуринолом. Сечова кислота не є одним із щасливих шляхів метаболізму пуринів - вона погано розчиняється у воді (і сечі), а тому її виведення зменшується. Інші класи ссавців мають додатковий фермент, уратоксидазу, для переробки сечової кислоти, яка метаболізує сечову кислоту до алантоїну. Він у 5 - 10 разів більше розчинний у воді, ніж сечова кислота, і тому добре виводиться з сечею. Під час еволюції примати втратили урат-оксидазу, але їх можна замінити рекомбінантним ферментом (расбуриказа) або урикозимом, нерекомбінантним ферментом, виділеним із Aspergillus flavus (12).

Експерти EULAR рекомендують розпочинати лікування меншими дозами алопуринолу у пацієнтів з хорошою функцією нирок: 100 мг/24 год і поступово збільшувати дозу на 100 мг з інтервалом 1-4 тижні, поки концентрація уратів не досягне цільового рівня 6 років, зазвичай 300 мг/24 год (відповідно 10 мг/кг/24 год), 4 склянки/24 год) та високі дози вітаміну С рекомендуються як доповнення до терапії у пацієнтів з помірною гіперурикемією, стійкою до звичайної терапії. Цитрат або бікарбонат у дозі 0,5-1,5 ммоль/кг/24 год рекомендується для підлужування сечі з метою зниження рН сечі до 6,0-6,5. Ацетазоламіду 250 - 500 мг/1,72 м2 один або два рази на день, дітям 10 - 15 мг/кг/24 год, розділених на 3 - 4 прийоми, тоді достатньо для підтримки рН сечі. Умовою будь-якого успішного лікування гіперурикемії є профілактика уратових каменів, що забезпечується хорошою гідратацією пацієнта, щоб діурез досягав 2-3 л/24 год (7).

В даний час бракує переконливих доказів на рівні доказової медицини, що використання будь-якого з цих методів було б достатнім для лікування гіперурикемії. Однак сьогодні лікування гіперурикемії розглядається комплексно, і його необхідною частиною є також лікування супутніх ускладнень. Тому, наприклад, терапія артеріальної гіпертензії, гіперурикемії та гіперхолестеринемії утворює єдиний комплекс.

Проблема гіперурикемії досі залишається актуальною, і, як видається, вона поки що недостатньо розглянута. Поширеність гіперурикемії та супутніх захворювань зростає, і в звичайній практиці пацієнти з гіперурикемією часто недолікуються. Однак майбутнє терапії гіперурикемією обнадійливе. Нові знахідки в геноміці та досягнення методів візуалізації обіцяють поліпшити профілактику, діагностику та лікування гіперурикемії шляхом попереднього виявлення захворювання та кращого використання ніжних нюансів терапії. Знання поліморфізмів нуклеотидів та докази гаплотипів транспортерів уратів є прикладом прогресу в цій галузі. Якщо ми приділимо належну увагу гіперурикемії, ми вирішимо одну із серйозних проблем сучасної медицини, і це відобразиться на захворюваності та смертності.