Резюме

herba

У цій роботі автори пропонують огляд та сучасні знання про головний чоловічий статевий гормон - тестостерон. Чітко описані його синтез, метаболізм, вплив на тканини-мішені та механізм регуляції виведення. У наступній частині автори описують взаємозв'язок між фізіологічним ефектом тестостерону та його впливом на когнітивні функції людини. Детально описано взаємозв'язок між тестостероном, естрогенами та їх важливою роллю в метаболізмі та підтримці кісткової тканини. На закінчення автори наголошують на необхідності контролю кісткової маси під час гормональних маніпуляцій (андрогенної депривації) та пропонують спосіб попередження ускладнень.

Ключові слова: андрогени - тестостерон - когнітивні функції - кісткова маса - кістковий метаболізм - андрогенна депривація.

Основним андрогеном (чоловічим статевим гормоном) є тестостерону (TST). У чоловіків понад 95% циркулюючого тестостерону виробляється яєчками (клітини Лейдіга) у кількості приблизно 6-7 мг на день (7). Решта припадає на кору надниркових залоз, і дуже невеликі кількості (особливо похідні вагітних) також виробляються клітинами мозку (2). Фізіологічна концентрація тестостерону у чоловіків становить від 3 до 8 нг/мл. Джерелом синтезу стероїдів є холестерин, який перетворюється шляхом розщеплення бічного ланцюга мітохондрій у прегненолон, який в подальшому метаболізується в ендоплазматичній сітці (схема 1).

Основним регулятором функції клітин Лейдіга є лютеїнізуючий гормон (ЛГ), що виробляється аденогіпофізом, діючи через LH-рецептори (LHr) у клітинах Лейдіга.

Загальна концентрація стероїдів у тканинах-мішенях (центральна та периферична нервова система, кісткова система, м'язи, жирова тканина, система кровотворення та міокард) та в рідинах організму залежить від присутності зв'язуючих білків (глобулін-SHBG, альбумін, що зв'язує статеві гормони) . Зв’язуючі білки є формою зберігання циркулюючих стероїдів, пов’язуючи 98% циркулюючого тестостерону. Залишок - 2% - це "вільний тестостерон" (fTST), який є біологічно активним. Циркулюючий стероїдний гомеостаз досягається механізмом закритого зворотного гальмування, де концентрація ТСТ впливає на секрецію ЛГ аденогіпофізом.

Вплив тестостерону на тканини-мішені модулюється метаболічними шляхами.

Ароматизація TST утворює стероїди з різною біологічною активністю. Якщо клітина-мішень залежить від естрогену, ароматизація та доставка андрогенів (TST) є критичними факторами у виробленні естрогену в тканині-мішені. Фермент (цитохром-ароматаза P450) кодується геном, експресованим, наприклад в плаценті, яєчниках, яєчках, жировій тканині, печінці, мозку, волосяних фолікулах.

Зниження TST до 5α-дигідротестостерону (DHT) призводить до активної форми TST (в 5-10 разів більш фізіологічно ефективної), здатної повністю активувати рецептор андрогену (AR) (32). Існує 3 ізоформи 5α-редуктази, ізоформа 2 є більш клінічно важливою, оскільки її дефіцит пов’язаний зі значними клінічними проявами (39). Ізоформа 2 переважає в клітинах простати та зовнішніх статевих органів, тоді як ізоформа 1 у клітинах шкіри (крім статевих органів),
і в невеликій кількості в клітинах печінки. Однак надмірна експресія ізоформи 1 відбувається в клітинах раку простати, збільшуючи її клінічне значення (34). При повному дефіциті ізоформи 2 (аутосомно-рецесивне успадкування) спостерігається значне порушення розвитку статевих органів внутрішньоутробно (чоловічий псевдогермафродитизм). Відомо ряд мутацій гена, що кодує ізоформу 2, що призводить до ряду різних клінічних проявів. Найбільш поширеними є прояви дефіциту ізоформи 2: малий фалос, важка гіпоспадія, мошонка, залишковий передміхуровий передміхуровий кіст або сліпова піхвова кукса (1). Нещодавно виявлена ​​ізоформа 3 може мати важливий вплив на розвиток гормонорезистентного раку передміхурової залози (HRCaP), оскільки її "надмірна експресія" виявлена ​​в клітинах (37).

На додаток до цих основних метаболічних шляхів, на рівноважну концентрацію ДГТ у тканинах-мішенях впливають інші ферменти (гідроксистероїдні дегідрогенази), які в кінцевому підсумку «тонко налаштовують» дію андрогенів у тканинах-мішенях.

Механізм дії андрогенів поділяється на негеномний та геномний (3). Нефеноменальні ефекти андрогенів включають ефекти, що впливають на потік кальцію в клітинах, ефекти на каскад фосфорилювання Map-кінази (4, 15) або мембранні ефекти (29).

Геномний ефект опосередковується активацією рецептора андрогену (AR). Рецептор андрогенів діє як фактор транскрипції, що активується його лігандом (TST) (21). Зв’язуючись з андрогенами, AR переноситься з цитоплазми в ядро, де він зв’язується зі своїм доменом ДНК і взаємодіє як гомодимер із специфічними послідовностями ДНК, які називаються андроген-чутливими елементами (ARE) (21). Зв'язування з ДНК взаємодіє з факторами транскрипції рецепторів (наприклад, TFIIH) (23) та іншими кофакторними білками (21). Це призводить до регуляції транскрипції генів-мішеней "вгору" або "вниз" (30).

Метаболіти андрогенів виводяться у вигляді вільних або зв’язаних (кон’югованих). Кон'юговані стероїди мають пов'язану сульфатну або глюкуронідну групу. Андрогени розкладаються в печінці (глюкуронати, сульфати), рідше в простаті та шкірі. Ферменти, що метаболізують стероїди, утворюють мережу, яка перетворює андрогени на секреторні продукти (кон’юговані, некон’юговані), які виводяться із сечею, жовчю або шкірою. Потік через цю мережу великий, оскільки період напіввиведення TST становить лише 12 хвилин (3).

Відомо, що в певні періоди життя, особливо в перші роки життя та в підлітковому віці, дівчата перевершують хлопчиків у словесних здібностях. Однак приблизно після десяти років і в зрілому віці хлопчики перевершують невербальні навички, особливо в просторовій орієнтації (16).

Перші докази зв’язку між статевими гормонами та просторовими здібностями походять із досліджень осіб із синдромом Тернера (XO-каріотип, відсутність гормональних залоз) або синдромом фемінізації яєчок (XY-каріотип, тканини, стійкі до референтних концентрацій TST). У цих пацієнтів жіночі статеві органи, вони ростуть як жінки. Для них вербальні здібності перевищують орієнтовні, що є типовою особливістю пізнавальних здібностей жінок (8).

Усі попередні дані надходять від людей із розвиненого "західного" світу, Крістіансен намагався перевірити попередні висновки в "незахідній" популяції здорових чоловіків. Всього було піддано дослідженню 256 (!) Мисливців-збирачів Кунг-Сан (кущів) та фермерів каванго з Намібії. Концентрації TST, DHT, естрадіолу та "вільного" слинного TST оцінювали щодо вербальних та просторових здібностей. Ці "африканські" дані показали ті самі висновки, що й у "західному" світі (6).

Виходячи з наведених вище даних, можна сказати, що повсякденна практика підтверджується - тоді як жінки говорять краще, чоловіки знають кращу орієнтацію.

Остеопороз та пов'язані з ним патологічні переломи є важливою проблемою здоров'я як жінок, так і чоловіків (40). За оцінками, у віці 50 років у чоловіків ризик остеопоротичних переломів становить приблизно 12-15%, найчастіше переломів хребців, стегнової кістки або передпліччя (17, 18). У віці 60 років ризик патологічних переломів зростає до 25% (18). Через вищу щільність кісток у чоловіків переломи шийки стегна, тіла хребця або передпліччя трапляються приблизно на 10 років пізніше, ніж у жінок. Переломи шийки стегна у чоловіків призводять до 30% смертності протягом року після травми, тоді як у жінок він становить "лише" 17% (3). Гіпогонадизм, відповідно андрогенний дефіцит визначено як незалежний фактор ризику цих подій (31).

Остеобласти, остеокласти та кістковий баланс. Ріст і резорбція кісток опосередковані остеобластами та остеокластами. Обидва типи клітин справляють взаємний вплив, а баланс між активністю обох клітинних ліній утримує кісткову масу в певному стані між постійним оновленням і оборотом. Зниження активності остеобластів і одночасно збільшення активності остеокластів призводять до втрати кісткової маси. Рецептори андрогену ідентифіковані на нормальних остеобластах людини (9). Було показано, що ароматизовані та неароматизувані андрогени стимулюють проліферацію остеобластів людини in vitro (38).

Механізм дії андрогенів у кістковій тканині. Деформація навантаження кістки є стимулом для активності остеобластів. Андрогени модифікують ефекти, викликані механорецепцією остеобластів людини, впливаючи на їх адгезію, зокрема фібронектином та рецептором фібронектину. Ці речовини полегшують адгезію кісткових клітин до позаклітинного матриксу, що є основною умовою діяльності остеобластів та їх функції (24). Крім того, секреція остеопротегерину, який не залежить від механічних навантажень, подвоюється у присутності андрогенів. Остеопротегерин (OPG) - це приманковий рецептор для RANKL (активатор рецептора ядерного фактора-ліганда kappaB). RANKL утворює остеобласти, згодом індукує остеокластогенез і стимулює диференціацію остеокластів (19). З цього випливає, що OPG інгібує індуковану RANKL резорбцію кістки (23). Концентрації тестостерону безпосередньо корелюють з концентраціями OPG у здорових чоловіків (35).

Прямий вплив андрогенів на остеокласти до кінця не з’ясовано. Спостерігався прямий вплив на активність резорбції остеокластів - чи було виявлено пригнічення функції остеокластів? на наявність тестостерону та дигідротестостерону. Цей процес може бути заблокований антагоністом рецептора андрогену флутамідом (16).

Активність остеобластів відображається у концентрації пептидів проколагену типу 1 (карбокси-кінець: P1CP або аміно-кінець: P1NP) та інших білків, утворених остеобластами, таких як остеокальцин та специфічна для кісток лужна фосфатаза (BSAP). Остеопротегерин (OPG), як "помилковий" рецептор RANKL, може також служити маркером активності остеобластів. Резорбцію кісток, тобто активність остеокластів, можна оцінити за концентраціями продуктів розпаду колагену типу 1 в сечі, таких як напр. дезоксипіридинолін (DPD) та N-телопептид колагену типу 1 (NTX) (26).

У кількох дослідженнях вивчався вплив тестостерону на маркери кісткового обороту у чоловіків з гіпогонадою. У великому неконтрольованому дослідженні більш ніж у 200 чоловіків з гіпогонадою, що використовували тестостероновий гель як замінник гіпогонадизму, було показано, що концентрації остеокальцину та P1NP тимчасово зростають із підвищеними концентраціями андрогенів із поверненням до вихідних концентрацій через 90 днів лікування, тоді як маркер резорбції кістки NTX зменшується при дозі андрогену (27).

Інше дослідження включало 59 здорових чоловіків у віці 68 ± 6 років, у яких вироблення ендогенного статевого гормону було пригнічено агоністом GnRH та інгібітором ароматази. Чоловіків було випадковим чином розділено на чотири групи: одна отримувала трансдермальну заміну тестостерону та естрадіолу, інша - лише тестостерон, інша - лише естрадіол і остання - плацебо. Однак дослідження тривало лише 3 тижні (13). В іншому дослідженні застосовувався подібний підхід, але тривав 12 тижнів: воно включало 70 чоловіків у віці від 20 до 44 років, які були розділені на три групи - без заміни, із трансдермальною заміною тестостерону з інгібітором ароматази або без нього (22). Результати більш-менш однакові щодо маркерів резорбції кісток. Перше (коротше) дослідження відзначило підвищення рівня DPD та NTX у сечі у групі плацебо порівняно з вихідним рівнем. У групі заміщення лише тестостероном спостерігалася тенденція до зменшення цих ефектів, тоді як сам естрадіол демонстрував більший, але не повний інгібітор резорбції. У групі із заміщеннями обох статевих гормонів змін у порівнянні з вихідними показниками не спостерігалося. Подібні результати показані у другому (більш тривалому) дослідженні, хоча ефекти тестостерону на виведення DPD були більш значними.

Незалежна роль андрогенів у підтримці кісткової маси шляхом стимулювання формування кісток та придушення резорбції кісток була продемонстрована у людей. Однак роль його метаболіту естрогену є найбільш важливою в метаболізмі кісток (16).

Клінічна модель впливу андрогенів на кісткову тканину представлена ​​чоловіками, які проходять хімічну або хірургічну кастрацію на рак простати. Патологічні переломи значно збільшились у лікуваних чоловіків порівняно з контролем (14% проти 1%) (10, 11). Ці висновки нещодавно були підтверджені в дослідженні 429 чоловіків після хірургічної кастрації при лікуванні раку простати. Це продемонструвало триразове збільшення кількості переломів шийки стегна, хребців та дистального відділу передпліччя, ділянок, як правило, асоційованих з остеопорозом (25). Тривале використання GnRH-агоністів (застосовуваних для лікування раку простати) має подібні наслідки (14).

Резюме

Автори статті описують синтез тестостерону, його метаболізм, вплив на тканини-мішені та механізм регуляції виведення. Наступна частина стосується взаємозв'язку між біологічним ефектом тестостерону та його впливом на когнітивні функції. Детально описано взаємозв'язок між тестостероном, естрогенами та його вирішальну роль у метаболізмі кісток та підтримці кісткової маси. Автори наголошують на необхідності обстеження щільності кісткової маси перед терапією андрогенної депривації та пропонують спосіб запобігання ускладненням.

Ключові слова: андрогени - тестостерон - когнітивні функції - щільність кісткової маси - кістковий метаболізм - андрогенна депривація.

Станіслав ЖІАРАН, Фредеріко Мануель ГОНКАЛЬВЕС, Ян ШТЕФАНЧЕК, Ян БРЕЗА вул.