Резюме

етіопатогенез

Артеріальна гіпертензія під час вагітності є основною причиною захворюваності та смертності матерів, плодів та новонароджених у всьому світі. Етіопатогенез цієї хвороби ще не з’ясований задовільно. Прееклампсія - це хвороба теорій і гіпотез, це мультисистемне захворювання, що характеризується спазмом судин з подальшою гіповолемією та гіпоперфузією тканин.

Відбувається поліорганна шкода організму, і підвищення артеріального тиску є лише одним із його симптомів. Декілька теорій ще не з’ясували точної причини цієї хвороби. Розглянуто декілька теорій: теорія ролі ендотеліальної дисфункції та змін у виробництві оксиду азоту (NO), гіпотеза про роль окисного стресу, дисбаланс між утворенням радикалів кисню та концентрацією антиоксидантів, теорія простагландинів, роль ренін-ангіотензинової системи, запальна цитокіни, генетична теорія запальних цитокінів, імунопатологічна теорія, гіпотеза ішемії плаценти та роль розладу гемокоагуляції.

Ключові слова: гестаційна гіпертензія - прееклампсія - ендотеліальна дисфункція - ренін-ангіотензин-альдостеронова система - цитокіни - плацентарна ішемія.

Резюме

Артеріальна гіпертензія під час вагітності є основною причиною материнської, фетальної та новонародженої захворюваності та смертності у всьому світі. Наразі етіопатогенез цієї хвороби не був належним чином пояснений. Прееклампсія - це хвороба теорій та гіпотез, це мультисистемне захворювання, яке характеризується спазмом судин з подальшою гіповолемією та гіпоперфузією тканин, що призводить до поліорганної недостатності, тоді як підвищення артеріального тиску є лише одним із його симптомів. До цих пір жодна теорія не визначила точної причини виникнення цієї хвороби. Було розглянуто декілька теорій: теорія ролі ендотеліальної дисфункції та зміни у виробництві оксиду азоту (NO), гіпотеза про роль окисного стресу, дисбаланс між утворенням кисневих радикалів та рівнем антиоксидантів, теорія простагландинів, роль ренін-ангіотензинової системи, запальні цитокіни, метаболічна теорія, генетична теорія, імунопатологічна теорія, гіпотеза ішемії плаценти та роль порушень гемокоагуляції.

Ключові слова: гестаційна гіпертензія - прееклампсія - ендотеліальна дисфункція - ренін-ангіотензин-альдостеронова система - цитокіни - плацентарна ішемія.

Артеріальна гіпертензія, пов’язана з вагітністю, була відома ще з часів Стародавньої Греції, але етіопатогенез її до кінця не з’ясований, і консенсус у лікуванні лікування не є досконалим. Артеріальна гіпертензія під час вагітності все ще є основною причиною захворюваності та смертності матерів, плодів та новонароджених у всьому світі і ускладнює 7-10% всіх вагітностей та 10% вагітностей при цукровому діабеті (11, 18). Чи використовуються абсолютні значення артеріального тиску для діагностики гіпертонії при вагітності без супутніх захворювань? 140/90 мм рт.ст. або діастолічний тиск? 90 мм рт. Ст.

До недавнього часу при вимірюванні АТ рекомендувалося ідентифікувати фазу Короткова IV (ослаблення відлуння) проти фази V (зникнення відлуння). Фазу IV важко виявити, тому рекомендується вимірювати діастолічний тиск під час вагітності під час фази V; у фазі IV, якщо звуки Короткова зберігаються до 0 мм рт. ст. (21).

Єдина класифікація сприяє правильному лікуванню відповідних форм гіпертонії. Поточна класифікація відповідає Європейському товариству гіпертонії та Європейському кардіологічному товариству з 2007 р. Ці професійні товариства розробили керівні принципи, що визначають класифікацію та лікування гіпертонії під час вагітності.

1. Гіпертонія, що вже існувала;
2. гестаційна гіпертензія (ПІГ-гіпотензія, спричинена вагітністю):
а) гіпертонія, спричинена вагітністю без протеїнурії,
б) прееклампсія - гіпертонія зі значною протеїнурією> 300 мг/л або> 500 мг/24 год. Це відбувається після 20-го тижня вагітності і стихає протягом 42 днів після народження. Ми ділимо його на легкий і важкий тип;
3. наявна гіпертонія з накладеною гіпертензією та протеїнурією;
4. некласифікована гіпертонія під час вагітності (21).

Прееклампсія - це хвороба теорій та гіпотез, це мультисистемне захворювання, що характеризується спазмом судин з подальшою гіповолемією та гіпоперфузією тканин. Відбувається поліорганна шкода організму, і підвищення артеріального тиску є лише одним із його симптомів. Декілька теорій ще не з’ясували точної причини цієї хвороби. Розглядається кілька теорій:

1. роль дисфункції ендотелію та порушення виробництва оксиду азоту (NO),
2. гіпотеза про роль окисного стресу, дисбалансу між утворенням кисневих радикалів та концентрацією антиоксидантів,
3. теорія простагландинів,
4. роль системи ренін-ангіотензин,
5. роль запальних цитокінів,
6. метаболічна теорія,
7. генетична теорія,
8. імунопатологічна теорія,
9. гіпотеза плацентарної ішемії,
10. розлад гемокоагуляції.

Ендотелій судин матері є важливим органом-мішенню для збудників прееклампсії. Релаксаційні та судинозвужувальні фактори, що впливають на ендотелій, відіграють важливу роль у регуляції судинного опору та артеріального тиску. Коли спостерігається аномальна продукція або вплив цих факторів, ендотелій схильний до звуження судин, збільшення прилипання лейкоцитів, посилення мітогенезу та запалення судинної стінки (10). Порушення функції ендотелію передує морфологічним змінам і може бути першою стадією процесу атеросклерозу. Маркери ендотеліальної дисфункції (ЕД) можуть служити провісниками прееклампсії, оскільки багато з них підвищуються за кілька тижнів до її клінічного прояву.

Потенційні медіатори ендотеліальної дисфункції (ЕД)

Знання про роль NO у прееклампсії різноманітні. Активність системи NO при ішемії плаценти вивчали на тваринах. Плацентарна ішемія у вагітних щурів не впливала на екскрецію нітритів/нітратів із сечею порівняно з контрольною групою вагітних щурів (1). На відміну від цього, недавнє дослідження Оршала та Халіла показало зменшення судинної релаксації, опосередкованої ендотеліальним NO у вагітних щурів-гіпертоніків після інфузії запальних цитокінів IL-6 (12).

Ендотелін. Судинозвужувальний ендотелін-1 (ЕТ-1) - ще один фактор, що впливає на ендотелій. Це може зіграти важливу роль при прееклампсії. Хоча деякі дослідження повідомляють про незначні зміни в концентраціях циркулюючого ЕТ-1 під час легкої прееклампсії, ймовірна роль ЕТ-1 як паракринного або аутокринного агента при прееклампсії ще залишається розглянути. Місцевий синтез ЕТ-1 вивчали у жінок з прееклампсією, а концентрацію мРНК препроендотеліну підвищували в різних тканинах. Застосування селективного антагоніста рецепторів ЕТ типу А у вагітних жінок обмежене у клінічних дослідженнях, і, отже, роль місцевої продукції ендотеліну в патофізіології прееклампсії залишається незрозумілою (7). Однак дослідження на тваринних моделях показують, що ЕТ-1 відіграє важливу роль у гіпертонії, викликаній хронічним зменшенням перфузії матки у вагітних щурів (10).

При захворюваннях, де окислювальний стрес відіграє певну роль, дисбаланс прооксидантних та антиоксидантних сил призводить до дисфункції ендотелію, безпосередньо впливаючи на судини або через вазоактивні медіатори. Під час прееклампсії окислювальний стрес може бути результатом взаємодії між материнськими компонентами, такими як напр. ожиріння, діабет та гіперліпідемія або компоненти плаценти відіграють важливу роль, напр. секреція пероксидів ліпідів. Окислювальний стрес може опосередковувати дисфункцію ендотеліальних клітин та сприяти патофізіології прееклампсії, про що свідчить збільшення прооксидантної активності зі зниженням антиоксидантного захисту при прееклампсії (23).

Деякі важливі антиоксиданти, такі як вітаміни С, А, Е, β-каротин, глутатіон, значно знижуються в материнському кровообігу у жінок з прееклампсією порівняно з фізіологічною вагітністю (23). Однак сучасні багатоцентрові клінічні дослідження показують, що добавки вітаміну С та Е під час вагітності не зменшують ризик гестозу в сосках та ризик внутрішньоутробного росту чи затримки смерті.

Значення метаболітів арахідонової кислоти. У жінок з прееклампсією було виявлено значний дисбаланс балансу продукції простациклін/тромбоксан, що підтверджує важливість метаболітів арахідонової кислоти у патофізіології захворювання. Це підтверджують також експериментальні дослідження на тваринах з ішемією плаценти. У вагітних сук спостерігалося підвищення системного артеріального артеріального тиску при гострій ішемії плаценти. Підвищення системного артеріального артеріального тиску, спричинене гострою ішемією плаценти, можна запобігти введенням антагоністів рецепторів тромбоксану (24).

Під час фізіологічної вагітності концентрація реніну в плазмі крові, активність реніну та ангіотензин II (AII) підвищені, але судинна реакція на AII пригнічується. Навпаки, під час прееклампсії чутливість до ІІ підвищується. Обидва механізми до кінця не з’ясовані і все ще досліджуються. З'являється все більше доказів того, що порушення регуляції тканини та циркулюючої ренін-ангіотензинової системи (RAS) відіграє певну роль у патофізіології прееклампсії. Сучасні дослідження у жінок з прееклампсією вказують на збільшення концентрації аутоантитіл до циркулюючих агоністів до рецепторів ангіотензину (AT1-AA). Крім того, ці підвищені концентрації виявляються також у післяпологовий період доеклампсивних жінок. Hubel та співпраця. вказують на те, що AT1-AA не знижується повністю після пологів і що збільшення AT1-AA корелює з резистентністю до інсуліну. Зі збільшенням серцево-судинного ризику цих жінок необхідно продемонструвати важливість AT1-AA після подолання прееклампсії (25). Зниження плацентарної перфузії, здається, є важливим стимулом для виробництва AT1-AA, але той факт, що AT1-AA виникає у пацієнтів з патологічним результатом допплерівського дослідження маткових артерій незалежно від гестозу, свідчить про те, що AT1-AA не є основною причиною гестозу (20).

Деякі дослідники припускають, що запальні цитокіни також можуть відігравати потенційну роль в етіології прееклампсії. Фрімен та ін. досліджували зміни запальних маркерів під час вагітності у жінок з потенційним розвитком прееклампсії та супутні зміни запальних цитокінів у жінок, вагітність яких ускладнилася прееклампсією 20 років тому, порівняно з контролем (5).

Показано, що прееклампсія більш сприйнятлива до різних запальних процесів, причому альдостерон відіграє головну роль. Арманіні та Кало зазначають, що альдостерон може відігравати важливу роль у генезі підвищеної сприйнятливості до запальних процесів при прееклампсії, включаючи збільшення таких факторів, як ожиріння, діабет та ішемія плаценти (2). Хоча зростання запальних цитокінів, таких як IL-6 та TNF-? У жінок, що страждають на прееклампсію, кілька лабораторій досліджують, що досі незрозуміло, чи може м’яке і тривале підвищення запальних цитокінів під час вагітності бути причиною підвищення артеріального тиску. Деякі сучасні дослідження свідчать про те, що хронічна інфузія TNF-? або IL-6 у вагітних щурів у концентраціях, подібних концентраціям, виявленим у прееклампсійних самок, спричинює підвищення артеріального тиску та зменшення ниркового потоку в плазмі зі зменшенням клубочкової фільтрації (9).

Супутні захворювання, такі як ожиріння, діабет, гіперліпопротеїнемія, гіпергомоцистеїнемія, зокрема, сприяють дисфункції ендотелію і, ймовірно, сприяють ендотеліальній дисфункції. Сучасні дослідження вказують на взаємозв'язок між компонентами метаболічного синдрому, такими як підвищення рівня триацилгліцеринів у сироватці крові та вільних жирних кислот, резистентність до інсуліну та непереносимість глюкози та розвиток прееклампсії. Багато авторів припускають, що резистентність до інсуліну може віщувати прояв прееклампсії (17). Хоча концентрація ліпідів у плазмі крові підвищена під час фізіологічної вагітності, концентрація триацилгліцеринів та неестерифікованих жирних кислот у плазмі крові значно підвищена у жінок з прееклампсією порівняно зі здоровими вагітними жінками. Це значне збільшення плазмових концентрацій триацилгліцерину у жінок з прееклампсією корелює зі збільшенням плазмових концентрацій ліпопротеїдів низької щільності (16). Однак ці дані не можна чітко віднести до патогенезу прееклампсії.

Кілька клінічних досліджень вказують на те, що жінки з високим рівнем гомоцистеїну в плазмі на ранніх термінах вагітності мають високу частоту прееклампсії та затримки внутрішньоутробного розвитку (8). На концентрацію гомоцистеїну впливає аліментарна недостатність, частково дефіцит фолієвої кислоти та вітаміну В12, що може призвести до збільшення концентрації гомоцистеїну. Патрік та спів. повідомляють, що гомоцистеїн та фолієва кислота зворотно пов'язані з чорношкірими жінками з гестозом (13). Важливість споживання фолієвої кислоти також наголошується в роботі Torrens et al., Які вказують, що добавки фолієвої кислоти під час вагітності покращують результати серцево-судинної дисфункції, викликаної обмеженням білка, у лабораторних тварин (22).

Прееклампсія та еклампсія, як правило, є сімейними. Генетична гіпотеза підтверджується результатами 26% захворюваності на прееклампсію у дочок та сестер жінок, які подолали гестоз. Розвиток захворювання може бути спричинений рецесивним або домінантним геном з неповним проникненням (3). Існування цієї гіпотези підтверджується конкордантністю у монозиготних близнюків.

Прееклампсія пов’язана з наявністю певних типів антигенів HLA. Матері з HLA-DR4, гаплотипами A23/29, B4 та DR7 мають вищу частоту прееклампсії та затримки внутрішньоутробного розвитку плода, ніж матері без цих гаплотипів (14). Генетична гіпотеза не може повністю пояснити початок гестозу. Однак очікується багатофакторна дія в рамках генетичної гіпотези, особливо у зв'язку із збільшенням захворюваності в соціально слабшій групі та при багатоплідній вагітності плода.

Ейопатогенез гіпертонії, викликаний вагітністю та гестозом, все ще є предметом досліджень, головним чином на моделях тварин. Клінічні випробування на людях стикаються з етичними проблемами, тому все ще існує обмежена кількість великих рандомізованих клінічних випробувань. Більшість досліджень мають недостатню кількість пацієнтів, дослідження мають різний дизайн, і їх тривалість обмежена 40 тижнями. Однак здійснення цих досліджень необхідно для подальшого з'ясування етіопатогенезу цієї хвороби та розробки єдиних принципів лікування гіпертонії під час вагітності на основі доказової медицини.