предметів

реферат

Підтримання здорової ваги тіла, повноцінне харчування та фізична активність знижує ризик розвитку раку на 30%. Однак біологія, яка лежить в основі цих відносин, недостатньо зрозуміла. Ми вивчили взаємозв'язок між метаболітами та профілактичною поведінкою при раку, а також відповідність шляхів, пов'язаних з раком, серед 120 учасників (50% чоловіків, середній ІМТ 26,6 кг/м2, середній вік 54) без куріння та раку в анамнезі. вони заповнили анкети, фізичні виміри та надали зразки крові. Нецільовий ядерний магнітний резонанс зафіксував 223 вимірювання метаболітів. Факторний аналіз проводили окремо для груп амінокислот, жирних кислот та ліпопротеїдів. Лінійна регресія, скоригована на більшу кількість змінних, використовувалась для оцінки зв'язку між рекомендаціями щодо профілактики раку та факторами, що містять метаболіти (значення p 1. Збільшення рівня захворюваності на рак відображає ріст населення, старіння населення та зміни в поширеності та розподілі факторів ризику. численні онкологічні захворювання, призведе до постійного збільшення тягаря раку в найближчі десятиліття 2 .

Вважається, що запалення, інсулін та вісь фактора росту інсуліну, статеві стероїди та конкретні дієтичні компоненти або поживні речовини відіграють вирішальну роль у зв’язку між дієтою, масою тіла, фізичною активністю та розвитком раку 7, 8, 9, 10 обмежена обмеженнями конструкції дослідження, при цьому фактори способу життя, як правило, вивчаються індивідуально (наприклад, фізична активність або вага тіла), а кількість досліджуваних шляхів обмежена. Для досягнення прогресу в цій галузі необхідні підходи, що враховують різні способи поведінки та надають інформацію про численні біологічні процеси.

результат

Характеристики 120 учасників наведені в таблиці 1. Половину учасників становили чоловіки, середній вік становив 54 роки, а 12% не мали або не мали середньої освіти. Поширеність учасників, які дотримувались рекомендацій щодо здорової ваги, варіювалась залежно від використовуваного вимірювання; 46% мали здорову вагу, використовуючи критерії ІМТ, 64% мали здорову вагу, використовуючи критерії окружності талії, і 46% мали здорову вагу, використовуючи критерії жиру в організмі. Більшість учасників (61%) заявили, що вони споживають фрукти та овочі принаймні 5 разів на день, 91% заявляють, що не пили більше 2 напоїв на день (чоловіки) або більше 1 напою на день (жінки) та 58% мали принаймні 150 хвилин м’якої активності або 75 хвилин інтенсивних фізичних навантажень на тиждень.

Стіл в натуральну величину

профілювання

Графік завантаження факторів метаболіту жирних кислот. Сірі смуги вказують на позитивні навантаження, білі смуги вказують на негативні навантаження, штрихові лінії вказують на поріг 0, 4 для визначення метаболітів, що є фактором навантаження.

Повнорозмірне зображення

Графік коефіцієнта завантаження факторів амінокислот 1-4. Сірі смуги позначають позитивні навантаження, білі смуги позначають негативні навантаження, штрихові лінії позначають поріг 0, 4 для визначення метаболітів, які навантажують фактор. Скорочення: ФА; жирна кислота, LA; лінолева кислота, MUFA; мононенасичені жирні кислоти, АА; амінокислота, С; холестерин, CE; складний ефір холестерину, D; середній, DHA; докозагексаєнова кислота, PUFA; поліненасичені жирні кислоти, SFA; насичені жирні кислоти, UnSat; передбачуваний ступінь ненасиченості.

Повнорозмірне зображення

Графік факторного навантаження для ліпопротеїнових факторів 1–4. Сірі смуги позначають позитивні навантаження, білі смуги позначають негативні навантаження, штрихові лінії позначають поріг 0, 4 для визначення метаболітів, які навантажують фактор. Скорочення: С; холестерин, CE; складний ефір холестерину, D; середній, ФК; вільний холестерин, ЛПВЩ; ліпопротеїди високої щільності, ліпопротеїни середньої щільності IDL, L; ліпіди, ЛПНЩ; ліпопротеїди низької щільності, Р; частинки, ПК; фосфатидилхолін, ПГ; фосфогліцериди, PL; фосфоліпід, SM; сфінгомієліни, TG; тригліцериди, ЛПНЩ; ліпопротеїни дуже низької щільності.

Повнорозмірне зображення

Графік факторного навантаження для ліпопротеїнових факторів 5–12. Сірі смуги позначають позитивні навантаження, білі смуги позначають негативні навантаження, штрихові лінії позначають поріг 0, 4 для визначення метаболітів, які навантажують фактор. r позначає ліпідне співвідношення, наприклад rM-ЛПНЩ-С - відношення загального холестерину до загальних ліпідів у середовищі ЛПНЩ. Скорочення: С; холестерин, CE; складний ефір холестерину, D; середній, ФК; вільний холестерин, ЛПВЩ; ліпопротеїди високої щільності, ліпопротеїни середньої щільності IDL, L; ліпіди, ЛПНЩ; ліпопротеїди низької щільності, Р; частинки, ПК; фосфатидилхолін, ПГ; фосфогліцериди, PL; фосфоліпід, SM; сфінгомієліни, TG; тригліцериди, ЛПНЩ; ліпопротеїни дуже низької щільності.

Повнорозмірне зображення

Стіл в натуральну величину

Фізична активність була пов’язана з шістьма факторами, що містять метаболіти. Недотримання рекомендацій щодо фізичної активності було пов'язане з нижчими значеннями фактора FA 2, фактора LP 3 та фактора LP 10 (що складаються переважно з невеликих метаболітів ЛПВЩ). Недотримання рекомендацій було пов'язане з вищими значеннями фактора АА 1 (аланін, гістидин, ізолейцин, лейцин, валін, фенілаланін та тирозин), фактора АА 3 та фактора ЛП 12 (IDL). Декілька факторів, пов'язаних з фізичною активністю, також були пов'язані з вимірюванням маси тіла, включаючи фактор FA 2, фактор AA 3, фактор LP 3 і фактор LP 12.

Недотримання рекомендацій щодо алкоголю було пов'язано з нижчими значеннями для фактора AA 1 (ß (SE) = -0,62 (0, 29) та вищими показниками для фактора LP 10 (ß (SE) = 0,80 (0, 32)) та овочі були пов'язані з нижчими значеннями фактора FA 3 (ß (SE) = −0, 40 (0, 19)), який складався з n-3 жирних кислот, докозагексаєнової кислоти та ненасичених жирних кислот.

Вивчення факторів у профілактичній поведінці виявило, що фактор LP 7 однозначно асоціюється з ІМТ, фактор LP 8 з обхватом талії, а фактор FA 3 чітко асоціюється із споживанням фруктів та овочів. Інші асоціації були спільними між принаймні двома звітами про профілактику.

обговорення

У цьому аналізі 120 чоловіків та жінок без раку, факторний аналіз кожного хімічного класу метаболітів виявив ряд асоціацій між участю у профілактичній поведінці раку та вимірюванням метаболітів. Метаболічні заходи, пов’язані з поведінкою профілактики раку, включали біомаркери запалення, чутливість до інсуліну, а також кардіометаболічний ризик; аберації в класах ліпідів, концентрації ліпідів у ЛПВЩ, ЛПНЩ, підкласах TG та розмір частинок ліпідів. Багато з цих метаболітів беруть участь у пов'язаних з раком шляхах, і тому метаболічні асоціації можуть забезпечити механізми розуміння, які пов'язують участь у профілактичній поведінці раку при розвитку раку.

Недотримання рекомендацій щодо фізичної активності характеризувалось підвищеними метаболітами амінокислот з розгалуженою ланцюгом (ВСАА): лейцином, ізолейцином та валіном (фактор АА (3), які раніше були пов’язані з більш високим ІМТ у літніх 13 населення та резистентністю до інсуліну 23. разом із фізичною активністю та споживанням фруктів та овочів були опосередковано пов'язані з факторами жирних кислот, які характеризувались жирними кислотами, які, як відомо, опосередковують резистентність до інсуліну, лінолевою, докозагексаєновою, мононенасиченими та поліненасиченими жирними кислотами 24. Ці висновки можуть мати відношення до Куяла та ін. 25 припустили, що знижений катаболізм ВССА і, отже, підвищений рівень ВСАА в крові можуть бути механічно залучені до регуляції окислення жиру та призвести до погіршення метаболічного здоров'я, пов'язаного з розвитком раку 26 .

Порівняно з іншими патогенними шляхами, такими як резистентність до інсуліну та запалення, менш відомо про значення ліпідного обміну та синтезу у розвитку раку та інших аспектах біології ракових клітин. Експериментальні дані свідчать про те, що деякі ключові ферменти, що беруть участь у синтезі холестерину та ФА, сприяють міграції ракових клітин та прогресуванню хвороби через ангіогенез та інвазію клітин. .

Епідеміологічні дані щодо біомаркерів ліпідів та ризику раку суперечливі. Мета-аналіз ризику дисліпідемії та колоректального раку показав, що високий рівень ТГ і загальний холестерин можуть бути факторами ризику, тоді як низький рівень ЛПВЩ може зменшити ризик колоректального раку 30. Мета-аналіз рівня ліпідів у сироватці крові та ризику раку молочної залози виявив лише зв'язок між високим рівнем ТГ та підвищеним ризиком раку молочної залози, а відносний ризик (0, 93) був незначним 31. Нещодавня публікація дослідження здоров’я жінок дійшла висновку, що втручання при серцевих захворюваннях, що знижує апо В або збільшує ЛПВЩ, може допомогти зменшити ризик раку32.

Важливим винятком при визначенні загалом більш здорових метаболічних профілів серед людей, які відповідають рекомендаціям щодо профілактики раку, є вживання алкоголю. Асоціації між факторами AA та LP з вживанням алкоголю були в протилежному напрямку, як у випадку з масою тіла та фізичною активністю. Це може відображати досліджувану сукупність; Учасники, які повідомили, що вживають більше алкоголю, як правило, є більш худими, і мало людей (9%) повідомляють, що споживають більше, ніж зазначено в інструкції. Це може також відображати, що помірне вживання алкоголю (тобто поза рекомендаціями щодо профілактики раку) пов'язане з ризиком розвитку раку33, але може мати захисний ефект на інші хронічні захворювання, такі як ішемічна хвороба серця 34, інсульт 35 та діабет 36, що може призвести до здоровий метаболічний профіль. На підтримку цієї ідеї, попереднє дослідження, яке показало споживання алкоголю майже у 10 000 молодих людей у ​​Фінляндії 16, виявило складні взаємозв'язки між метаболітами, включаючи ряд алкогольних метаболітів ліпідів, що було навпаки через зниження споживання з подальшими опуклими або спадаючими схилами. Дослідження контролю раку може бути більш підходящим для розуміння асоціацій метаболітів із вживанням алкоголю в контексті раку.

На закінчення наше дослідження показує, що профілактична поведінка при раку пов'язана зі складними метаболічними ознаками. Результати підтверджують попередні висновки, а також дають нові уявлення про різні молекулярні процеси, пов’язані з ожирінням, фізичною активністю, вживанням алкоголю та фруктів та овочів. Біомаркери профілактичної поведінки при раку можуть служити механічними зв'язками і можуть допомогти глибше зрозуміти складні взаємозв'язки між профілактичною поведінкою та розвитком раку. Для підтвердження висновків потрібні більш масштабні дослідження, а також генетичні дані для оцінки причинного зв’язку метаболітів та способу життя та ризику раку. Також необхідні дослідження з контролю раку, щоб встановити прямий зв’язок між метаболітами та раком.

методи

Населення

Проект BC Generations (BCGP), найбільше дослідження профілактики раку в Британській Колумбії (Британська Колумбія) та частина проекту Національного канадського партнерства на завтра 41, є перспективним, довгостроковим когортним дослідженням. У період з 2009 по 2014 рік до дослідження було залучено приблизно 30 000 учасників у віці 35-69 років з усього БК, які будуть слідувати за ними протягом 50 років. Учасники заповнили стандартну анкету способу життя та здоров'я, надали зразки крові, і приблизно 90% з них або пройшли аналіз на фізичні вимірювання, або провели самовимірювання. У цьому пілотному дослідженні було виявлено всіх учасників, які відповідали наступним критеріям: раніше на початку лікування не спостерігалося куріння або раку, не були вагітними, а проби крові брали для фізичних вимірювань протягом 90 днів після заповнення анкети та фізичної оцінки, і мала кров. час обробки (збір для зберігання) менше 24 годин. З цієї сукупності було відібрано випадкову вибірку з 60 чоловіків та 60 жінок. Розмір вибірки 120 відображає дослідницький характер нашої мети дослідження.

Змінний спосіб життя с

Фрукти та овочі, спожиті в типовий день, повідомлялись як кількість порцій свіжих, заморожених, консервованих або варених фруктів та овочів. Середня кількість, кількість та тип алкогольних напоїв за тиждень повідомлялись окремо. Напій визначався як 12 унцій пива, 5 унцій вина або 1,5 унції лікеру/міцних напоїв. Підготовлений персонал оцінював показники ожиріння. Висоту вимірювали за допомогою стадіонного метра. Вага та відсоток жиру в організмі вимірювали за допомогою біоелектричного імпедансу (Tanita BC-418, Tanita Corporation of America Inc.). Окружність пояса вимірювали з точністю до дюйма за допомогою рулетки, вирівняної до вершини клубового хребта. Час, проведений фізично активними та малорухливими за попередній тиждень, оцінювали за коротким опитувальником Міжнародної фізичної активності (IPAQ-SF). IPAQ-SF - це підтверджена анкета, яка охоплює різні сфери фізичної активності (на роботі, вдома, активний транспорт і відпочинок), включаючи час, проведений сидячи, та фізичні навантаження при фізичному навантаженні (легкі, м’які та енергійні) 42. П’ять учасників не мали інформації про фізичну активність, усі інші показники були повні для 120 учасників.

Залучення до профілактики раку

Керівні принципи WCRF/AICR щодо профілактики раку 4 були використані для визначення участі у профілактиці раку. Ми зупинились на чотирьох основних напрямках профілактики раку; (1) досягати та підтримувати здорову вагу протягом усього життя, (2) бути фізично активним, (3) споживати здорову дієту з акцентом на рослинну їжу та (4) обмежити споживання алкоголю. Залучення до превентивної поведінки було визначено так/ні. Окружність талії та жирові відкладення додатково вивчались як показники здорової маси тіла, оскільки вони є більш точними показниками надмірного ожиріння, ніж ІМТ 37. Точки зрізу по периметру пояса 43 та жиру в тілі 44 були обрані з попередніх визначень нормальної ваги та надмірної ваги/ожиріння. Переклад інструкцій із запобіжних заходів щодо популяції BCGP наведено в таблиці 3.

Стіл в натуральну величину

Забір крові

Кров натще збирали у комерційній медичній лабораторії відповідно до стандартних методів забору крові. Голодування мінімально впливає на більшість метаболітів 38. Після забору кров тимчасово зберігали при температурі 4 ° С у місці медичної лабораторії та відправляли на наступний день на льоду до переробної лабораторії для прибуття. Кров обробляли згідно стандартної операційної процедури BCGP 46. Коротко кажучи, кров, зібрану в пробірках для ЕДТА, центрифугували при 1300 г (4 ° С) з гальмом протягом 10 хвилин для відділення плазмової фракції. Плазму переносили в кріовіарі і зберігали при -80 ° C до 24 годин після забору крові. Зразки візуально спостерігали без гемолізу та ліпідемії.

Профілювання метаболіту

Профілювання метаболітів плазми проводило компанія Nightingale Health Ltd. (Вантаа, Фінляндія). Платформа була застосована в багатьох епідеміологічних дослідженнях 12, 21, 47, а докладний протокол був опублікований до 48. Повністю автоматизована ЯМР-платформа з високою пропускною здатністю забезпечувала кількісну оцінку ліпідів і підкласів ліпопротеїнів, жирних кислот (FA) та композицій FA, кетонових тіл, амінокислот, гліколізу та метаболітів, пов’язаних з глюконеогенезом. Повний перелік вимірювань метаболітів наведено в Додатковій таблиці 2. Платформа разом взяла 225 вимірювань метаболітів. З цих двох метаболітів; Рівні глюкози та лактату були виключені для 223 метаболітів, оскільки рівень глюкози був дуже низьким, тоді як рівень лактату був значно вищим, ніж зазвичай спостерігається, що свідчить про гліколіз. В іншому випадку лабораторний звіт продемонстрував високу якість зразка: розподіл метаболітів відповідав значенням, що спостерігались в інших великих когортних дослідженнях, всі зразки проходили заходи контролю якості, які перевіряли на наявність нерівностей зразків та ознак деградації. Середній коефіцієнт успішності кількісного визначення біомаркерів становив 98,7%.

Статистичний аналіз

Для оцінки зв'язку між індивідуальною профілактичною поведінкою та факторами, що містять метаболіти, використовували багатоваріантну лінійну регресію. Профілактична поведінка при раку була оцінена як 0 за відповідність або 1 за невиконання. Моделі були скориговані відповідно до віку, статі та освіти. Для обліку в декількох тестах коефіцієнти помилкового виявлення розраховувались із використанням методу значення q для кожного впливу окремо 49. Статистична значимість була встановлена ​​на рівні p 50, 51, 52, 53, що призвело до вибору статистичної значущості, яку ми пропонуємо в невеликому пілотному дослідженні. Хоча цілі дослідження та, таким чином, аналіз були зосереджені на метаболічних асоціаціях щодо участі у рекомендаціях щодо способу життя щодо профілактики раку, були встановлені зв'язки між окремими метаболітами та постійними вимірами ІМТ, фізичної активності, споживання алкоголю та споживання фруктів та овочів. 6) для полегшення порівняння з попередніми та майбутніми дослідженнями. Лінійна регресія з урахуванням віку, статі та освіти була використана для оцінки зміни поведінки у способі життя до 1-стандартного збільшення дисперсії в log-трансформованому метаболіті.

Статистичний аналіз проводили з використанням версії R 3.3.1 (R Foundation for Statistics Computing, Відень, Австрія) та Stata версії 14.0 (Stata Inc., TX, США). Протокол дослідження був схвалений Спільною радою з питань дослідницької етики Університету Британської Колумбії та Агентством Британської Колумбії проти раку (номер затвердження: H17-00004). Всі дослідження проводились відповідно до керівних принципів та норм. Усі учасники дослідження надали письмову інформовану згоду.

Наявність даних

Файли даних, створені під час та/або проаналізовані під час поточного дослідження, можна отримати у відповідного автора за обґрунтованим запитом та за згодою проекту Generation BC.

Дякую

Ця робота була підтримана Канадським онкологічним товариством (грант # 704735).

Електронний додатковий матеріал

Додатковий матеріал

Коментарі

Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватися наших Загальних положень та умов та Правил спільноти. Якщо ви вважаєте, що це образливий вчинок, який не відповідає нашим умовам чи інструкціям, повідомте про це як про недоречний.