ОПИС
Міглустат є інгібітором ферменту глюкозилцерамідсинтази, який є ферментом, відповідальним за перший етап синтезу більшості глікосфінголіпідів. Хвороба Гоше типу 1 спричинена функціональним дефіцитом глюкоцереброзидази, ферменту, який опосередковує розпад глікозилцераміду глікосфінголіпіду. Факт не деградуючого глюкозилцераміду спричинює лізосомне зберігання цього матеріалу в тканинних макрофагах, що призводить до генералізованої патології. Макрофаги, що містять накопичений глюкозилцерамід, зазвичай містяться в печінці, селезінці та кістковому мозку, а іноді - в легенях, нирках та кишечнику. Вторинні гематологічні наслідки включають важку анемію та тромбоцитопенію на додаток до характерної прогресуючої гепатоспленомегалії. Скелетні ускладнення включають остеонекроз та остеопенію з вторинними патологічними переломами. Замісна терапія ферментами є стандартом лікування для більшості пацієнтів, які потребують лікування цього захворювання.
Механізм дії: іМіглустат діє як конкурентний та оборотний інгібітор ферменту глюкозилцерамідсинтази, початкового ферменту в серії реакцій, що призводять до синтезу більшості глікосфінголіпідів. Метою лікування міглустатом є зменшення швидкості біосинтезу глікосфінголіпідів, щоб кількість субстрату для них зменшилася до рівня, що дозволяє залишковій активності дефіцитного ферменту глюкоцереброзидази бути більш ефективною (терапія редукції субстрату). Дослідження in vitro та in vivo показали, що міглустат може зменшити синтез глікозилцераміду на основі глікосфінголіпідів.
Фармакокінетика: Після прийому пероральної дози 100 мг пікові концентрації міглюстату у плазмі крові (Tmax) досягаються протягом 2-2,5 годин у пацієнтів із хворобою Гоше. Концентрації в плазмі демонструють біекспоненціальне зниження, що характеризується короткою фазою розподілу та тривалішою фазою елімінації. Ефективний період напіввиведення міглустату становить приблизно 6-7 годин, що передбачає досягнення рівноважного стану через 1,5-2 дні після початку триразового щоденного лікування. Міглустат, який вводять у дозах 50 та 100 мг тричі на день протягом 12 місяців у пацієнтів із хворобою Гоше, виявляє лінійну фармакокінетику.
Одночасне застосування міглустату з їжею призводить до зменшення швидкості всмоктування міглустату (максимальна концентрація в сироватці крові [Cmax] зменшується на 36%, а затримка Tmax становить 2 год, але не має статистично значущого впливу на ступінь всмоктування ( AUC знижується на 14%). Середня пероральна біодоступність капсули міглустат 100 мг становить приблизно 97% порівняно з пероральним розчином, що застосовується в умовах голодування.
Міглустат не зв’язується з білками плазми. Очевидний об'єм розподілу становить 83-105 літрів у пацієнтів із хворобою Гоше, що вказує на те, що міглюстат розподіляється в позасудинних тканинах.
Основний шлях виведення міглустату - нирковий. Міглустат виводиться у незміненому вигляді із сечею. Ниркова недостатність має значний вплив на фармакокінетику міглустату, що призводить до збільшення системного впливу у цих пацієнтів. Немає доказів того, що міглустат метаболізується в організмі людини.
Обмежені дані у пацієнтів із хворобою Фабрі та порушенням функції нирок вказують на те, що кліренс міглустату зменшується із зниженням функції нирок. Тому лікування міглустатом не рекомендується пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.
Токсичність: Пероральне введення міглустату самцям і самкам щурів Sprague Dawley протягом 2 років у дозах 30, 60 та 180 мг/кг/день призводило до збільшення частоти гіперплазії яєчкових інтерстиціальних клітин (клітини Лейдіга) у самців щурів взагалі. рівні дози. Системна експозиція при найменших дозах була нижчою або порівнянною з такою, що спостерігалась у людей при рекомендованих дозах у людей. У жодному іншому органі в Росії не спостерігалося жодного пов'язаного з наркотиками збільшення захворюваності на пухлини
щури, ні самці, ні самки. Втрата ваги та діарея та ураження (ерозії та виразки) на слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту є основними ефектами, загальними для всіх видів. Інші ефекти, що спостерігаються у тварин при дозах, що призводять до рівнів впливу, подібних до тих, що застосовуються в клініці, включають зміни в лімфоїдних органах у всіх досліджуваних видів зміни рівня трансаміназ, вакуолізація в щитовидній залозі та підшлунковій залозі, катаракта, нефропатія та зміни міокарда у щурів.
Пероральне введення міглустату мишам CD1 самцям та самкам протягом 2 років у дозах 210, 420 та 840/500 мг/кг/добу (зі зменшенням дози через півроку) призводило до підвищення артеріального тиску у обох статей. запальних та гіперпластичних уражень у товстій кишці. Іноді виявляли карциноми товстого кишечника у всіх дозах, при цьому статистично значуще збільшувалось у групі вищих доз. Актуальність цих висновків для людей невідома. Збільшення частоти пухлин у будь-якому іншому органі не було пов’язано з наркотиками.
Міглустат не виявляв жодного потенціалу викликати мутагенні або кластогенні ефекти в акумуляторі.
стандарт тестування на генотоксичність.
Дослідження токсичності багаторазових доз на щурах показали вплив на насіннєвий епітелій яєчка. Інші дослідження виявили зміни параметрів сперматозоїдів (рухливість та морфологія), які збігаються із спостережуваним зниженням фертильності. Ці ефекти на фертильність мали місце при рівнях впливу, подібних до тих, що спостерігаються у пацієнтів.
ПОКАЗАННЯ ТА ДОЗУВАННЯ
Лікування дорослих пацієнтів із легким та середнім ступенем хвороби Гоше типу 1, для яких замісна ферментна терапія не є терапевтичним варіантом (наприклад, через обмеження, такі як алергія, гіперчутливість або поганий доступ до вен).
- Дорослі: Рекомендована доза для лікування дорослих пацієнтів із хворобою Гоше 1 типу - одна капсула по 100 мг, що приймається всередину тричі на день через рівні проміжки часу. У деяких пацієнтів може знадобитися зменшити дозу до однієї капсули по 100 мг один або два рази на день, якщо виникають такі побічні ефекти, як діарея або тремор.
У пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (скоригований кліренс креатиніну 50-70 мл/хв/1,73 м2) введення міглустату слід починати з дози 100 мг двічі на день. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну скоригований на 30-50 мл/хв/1,73 м2) введення міглустату слід починати з дози по 100 мг капсули на день.
Застосування міглустату не рекомендується пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Лікування повинен проводити лікар, який обізнаний у лікуванні хвороби Гоше.
Лікування прогресуючих неврологічних проявів хвороби Німана-Піка у дорослих та неповнолітніх пацієнтів:
- Дорослі та підлітки: рекомендована доза становить 200 мг тричі на день
- Діти: дозу слід регулювати відповідно до маси тіла згідно з наступною таблицею:
| Поверхня тіла | Доза міглустату |
| > 1,25 | По 200 мг тричі на день |
| 0,88 - 1,25 | 200 мг двічі на день |
| 0,73-0,88 | По 100 мг тричі на день |
| 0,47 - 0,73 | 100 мг двічі на день |
| 100 мг один раз на день |
Переваги лікування можуть зайняти до 6 місяців. Лікування повинен проводити лікар, який обізнаний у лікуванні хвороби Німана-Піка.
Дані фармакокінетики вказують на збільшення системного впливу міглустату у пацієнтів з нирковою недостатністю. У пацієнтів із скоригованим кліренсом креатиніну 50-70 мл/хв/1,73 м2 введення міглустату слід розпочинати у дозі 100 мг двічі на день, у пацієнтів із хворобою Гоше 1 типу та у дозі 200 мг двічі на день ( з урахуванням площі поверхні тіла у пацієнтів до 12 років) у пацієнтів з
Хвороба Німана-Піка С.
У пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-50 мл/хв/1,73 м2 введення міглустату слід починати з дози одноразової капсули 100 мг на добу, пацієнтам із хворобою Гоше 1 типу та дозою 100 мг двічі на день (з урахуванням площі поверхні тіла у пацієнтів віком до 12 років) у пацієнтів із хворобою Німана-Піка С. Застосування Zavesca не рекомендується пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Міглустат протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до препарату або до будь-якого з компонентів його рецептури.
Приблизно 37% пацієнтів у клінічних випробуваннях із хворобою Гоше 1 типу та 58% пацієнтів у клінічних випробуваннях із хворобою Німана-Піка С мають тремор. При хворобі Гоше 1 типу цей тремор був описаний як перебільшений фізіологічний тремор рук.
Пацієнти чоловічої статі повинні підтримувати ефективну контрацепцію на час лікування міглустатом. Дослідження на щурах показали, що міглустат несприятливо впливає на сперматогенез та параметри сперми, а також зменшує фертильність.
Переваги лікування міглустатом від неврологічних проявів у пацієнтів із хворобою Німана-Піка С слід оцінювати регулярно, тобто кожні 6 місяців; продовження лікування слід переоцінити після принаймні одного року лікування препаратом Завеска.
У деяких пацієнтів із хворобою Німана-Піка С, які отримували міглустат, спостерігалося незначне зниження кількості тромбоцитів без супутньої кровотечі. У цих пацієнтів рекомендується контролювати кількість тромбоцитів.
Діарея та втрата ваги часто зустрічаються у пацієнтів, які отримують міглустат. Діарея зумовлена пригніченням кишкових дисахаридаз, таких як сахароза-ізомальтаза, що призводить до зменшення всмоктування дієтичних дисахаридів у тонкому кишечнику та осмотичної діареї. Незрозуміло, чи пов’язана втрата ваги з діареєю, зменшенням споживання їжі або поєднанням обох факторів. Пронос з часом зменшується під час лікування міглустатом, особливо якщо пацієнти зменшують споживання цукру, лактози та інших вуглеводів.
У пацієнтів із шлунково-кишковими розладами, які не реагують на звичайне лікування (наприклад, модифікація дієти або лікування лоперамідом), слід оцінити таке основне захворювання, як запальне захворювання кишечника.
Міглустат класифікується до категорії ризику вагітності C. Адекватних та добре контрольованих досліджень міглустату у вагітних жінок не проводилось. У дослідженнях токсичності щодо розмноження тварин міглустат спричиняв збільшення смертності у кроликів протягом періоду органогенезу. У щурів у доношених плодів спостерігалося збільшення смертності плода та зниження ваги. Введення міглустату протипоказано під час вагітності, якщо тільки користь для матері перевищує можливий ризик для плода.
У 1-річному дослідженні на самках щурів спостерігались порушення лактації. Механізм, відповідальний за цей ефект, невідомий.
ВЗАЄМОДІЇ
Міглустат не пригнічує і не індукує різні субстрати ферментів цитохрому Р450; тому значні взаємодії з лікарськими препаратами, що є субстратами цих ферментів, малоймовірні.
Одночасне лікування лоперамідом під час клінічних випробувань не суттєво змінює фармакокінетику міглустату.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Безпека та переносимість міглустату оцінювались у пацієнтів із хворобою Гоше 1 типу, у двох відкритих неконтрольованих та одному відкритих активних контрольованих дослідженнях. Усі пацієнти повідомляли про принаймні одну побічну подію протягом періоду лікування із початковою дозою міглустату 100 мг тричі на день протягом 12 місяців або дозою 50 мг тричі на день протягом шести місяців.
Найчастішою вторинною реакцією була діарея, що спостерігалася у 85% пацієнтів, і втрата ваги, яка спостерігалася у 65%. Інші побічні реакції, частота яких перевищувала 5%, класифіковані за органами та частотою:
- Порушення крові та лімфатичної системи: часто: тромбоцитопенія
- Порушення обміну речовин та харчування: дуже часто: втрата ваги, зниження апетиту
- Психічні розлади: часті: депресія, безсоння, зниження лібідо
- Порушення нервової системи: дуже часто: тремор; загальні: периферична нейропатія, атаксія, амнезія, парестезія, гіпестезія, головний біль, запаморочення.
- Шлунково-кишкові розлади: дуже часто: діарея, метеоризм, біль у животі; часто: нудота, блювота, здуття живота/дискомфорт, запор, диспепсія
- Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто: м’язові спазми, м’язова слабкість-
- Загальні розлади та умови на місці введення: загальні: втома, астенія, озноб та погане самопочуття.
- Дослідження: часто: аномальна нервова провідність