Зростаюче поширення ожиріння в сучасному суспільстві збільшило актуальність пошуку безпечних та ефективних методів лікування ожиріння та його ускладнень. Нинішня епідемія ожиріння дуже ймовірно пов'язана зі споживанням смачної високоенергетичної їжі та зниженням фізичної активності. Однак ожиріння розвивається лише у певної частини населення, яке зазнає подібного обезогенного способу життя. Таким чином, вирішальним аспектом дослідження ожиріння є визначення механізмів, за допомогою яких фактори зовнішнього середовища взаємодіють із конкретними молекулярними шляхами, щоб запобігти ожирінню.

молекулярні

Суттєвий прогрес був досягнутий у визначенні нервових та молекулярних механізмів, за допомогою яких лептин контролює споживання та витрачання енергії в гіпоталамусі та інших областях ЦНС. Поєднання потужних генетичних, біохімічних та фізіологічних методів призвело до значного прогресу в нашому розумінні ЦНС у патофізіології енергетичного балансу.

Гіпоталамічні мішені дії лептину

Лептин, продукт гена ob, отриманий з адипоцитів, виділяється ними пропорційно жировій масі і регулює споживання їжі та витрати енергії, активуючи її рецептор у нейронах гіпоталамусу. Основним сигнальним шляхом лептину, який бере участь у нейронному контролі енергетичного балансу, є перетворювач сигналу кінази Януса (JAK) та активатор системи транскрипції-3 (STAT3). Крім того, лептин може регулювати споживання їжі, активуючи фосфатидилінозитол 3-кіназу, а також активовану АМФ протеїнкіназу (AMPK) та мішень для ссавців рапаміцину (mTOR, для її абревіатури англійською мовою).), Хоча механізми сигналізації для цих взаємодій до кінця не з’ясовані.

Нейрони, чутливі до лептину, в гіпоталамусі можуть чинити оректичні ефекти (сприяють споживанню їжі та витрат енергії) або аноректичні (зменшують споживання їжі та витрати енергії), реагуючи на негативні або позитивні сигнали енергетичного балансу. Оректичні шляхи включають нейропептид Y (NPY), гормон, що концентрує меланоцити (MCH), та орексини. До аноректичних шляхів належать меланокортини (такі як альфа-меланоцитостимулюючий гормон або α-MSH) та кортикотропін-релізинг-гормон (CRH).

Дія лептину поза гіпоталамусом

Дія лептину в районах поза гіпоталамусом впливає на регулювання енергетичного балансу. У хвостовому стовбурі мозку підмножини нейронів чутливі до лептину і містять рецептори лептину або POMC. Функціональний взаємозв'язок між цими нейронами недостатньо чітко визначений, оскільки лептин, на відміну від своєї дії на POMC ARC, не збільшує POMC в стовбурі мозку. Однак є дані про те, що аноректичний ефект лептину частково опосередковується нейронами в стовбурі мозку.

Дофамінергічні нейрони в вентральній тегментальній зоні (VTA) середнього мозку, які проектуються на ядро ​​акумен, беруть участь у регуляції статевого збудження, рухової активності, настрою та винагороди. Лептин може модулювати активність цих нейронів за допомогою проекцій від ARC або за допомогою активації бічних нейронів гіпоталамуса, які також проектуються на VTA. Нові дані також показують, що дія лептину на VTA необхідна для регулювання споживання їжі, що свідчить про те, що лептин відіграє певну роль у корисних та мотиваційних аспектах харчової поведінки.

Резистентність до лептину

За винятком рідкісних випадків генетичної недостатності лептину, у переважної більшості людей із ожирінням підвищений рівень лептину в плазмі крові. Однак гіперлептинемія при ожирінні не активує аноректичні реакції та не обмежує збільшення ваги. Запропоновано кілька механізмів для пояснення стійкості до лептину при ожирінні, включаючи зміни транспорту лептину через гематоенцефалічний бар'єр та зміни нейрональної сигналізації через рецептор лептину.

Незважаючи на молекулярні докази гіпоталамічної стійкості до лептину при передачі сигналів на моделях тварин із ожирінням, залишається незрозумілим, як у худих мишей з нормальним сигналом рецептора лептину розвивається ожиріння та стійкість до лептину під впливом дієти з високим вмістом жиру. Це може припустити, що стійкість до сигналізації лептину гіпоталамусу є наслідком, а не причиною ожиріння, спричиненого дієтою. Отже, інші нервові механізми можуть бути відповідальними за відмову лептину протидіяти ожирінню, спричиненому дієтою.

Нейронні датчики потоку енергії

Амінокислоти також відчуваються в ЦНС. Лейцин, амінокислота з розгалуженим ланцюгом, пригнічує споживання їжі при внутрішньоцеребровентрикулярному введенні та зменшує експресію AgRP. Хоча дієтичні добавки лейцину, здається, послаблюють ожиріння, спричинене дієтою, основні механізми ЦНС недостатньо вивчені. Лейцин пригнічує споживання їжі, активуючи mTOR, важливий клітинний датчик енергетичного потоку, здатний інтегрувати метаболічні та гормональні сигнали. Справді, лептин активує mTOR в середньобазальному гіпоталамусі, а його аноректична дія блокується інгібіторами mTOR. Оскільки mTOR регулюється фосфатидилінозитол 3-кіназою, можливо, як лептин, так і інсулін можуть здійснювати свою аноректичну дію також за допомогою модуляції mTOR гіпоталамусом.

Контроль енергетичного балансу досягається за допомогою складних нервових шляхів, які приймають метаболічні сигнали, інтегрують їх та активізують поведінкові та метаболічні реакції, щоб підтримувати масу тіла та запаси палива постійними. На додаток до цих гомеостатичних механізмів, які значною мірою опосередковані нейронами в гіпоталамічних центрах, інші ділянки мозку, що беруть участь у гедонічних, винагородних та мотиваційних аспектах прийому їжі, сприяють модуляції енергетичного балансу.

Кілька молекулярних шляхів, визнаних загальними датчиками потоку енергії, з'являються як важливі датчики доступності енергії в гіпоталамусі. Зближення поживних та гормональних сигналів у різних сигнальних шляхах у гіпоталамусі свідчить про те, що різні харчові сигнали відчуваються та інтегруються для регулювання енергетичного балансу. Порушення чутливості та інтеграція цих нервових сигналів може стати вирішальним фактором, що веде до розвитку ожиріння.

Крім того, незалежно від їх фізіологічного значення, ці шляхи представляють можливу мішень для терапевтичних втручань. Частота ожиріння все ще зростає з тривожними темпами і підкреслює актуальність відкриття ефективних методів лікування для боротьби з цією епідемією. Необмежена доступність високоенергетичної їжі та зниження фізичної активності є важливими факторами навколишнього середовища, відповідальними за цю епідемію сучасності. Хоча очевидно, що зменшення споживання їжі та збільшення витрат енергії є важливими заходами для лікування ожиріння, суто поведінкові втручання призвели до втрати ваги лише за короткий термін. Тому для ефективної боротьби з ожирінням необхідно розширити наше розуміння складних нервових механізмів, що лежать в основі гомеостатичного та негомеостатичного контролю енергетичного балансу.