Під час вагітності плід розвивається плавно до настання пологів, незважаючи на те, що мати відрізняється генетично та імунологічно, саме тому імунна система матері розпізнає іноземців. Половина плода несе антигени, чужі батькові та матері, тому можна було б очікувати, що імунна система матері атакує та руйнує тканини плода. Однак, наскільки нам відомо, імунологічне виявлення присутності плода не загрожує вагітності. Після визнання починається імунологічний діалог між матір’ю та плодом, що створює сприятливе імунологічне середовище для плода.
Використання методів протеоміки та геноміки може призвести до революційних змін у дослідженнях вагітності. Методика мікрочипів дає можливість вивчати профілі експресії генів, пов'язані з виробленням та ростом цитокінів. Стають відомими все більше і більше кДНК і білків, що беруть участь у різних фазах плаценти, і з’являється безліч нової інформації про патологію плаценти.
Імунологічні стосунки між матір’ю та плодом значною мірою визначаються першою зустріччю. Якість та ступінь імунної відповіді залежать від середовища, в якому з’являються фетальні антигени, та способу представлення клітин імунної системи.
1.) Імунологічне розпізнавання вагітності та супутніх проблем
У плаценті людини клітини трофобласта плода утворюють межу між материнською та плодовою поверхнями. Ці клітини, які несуть фетальні антигени, постійно контактують з материнською кров’ю та тканинами під час вагітності, і, отже, перш за все, можна розпізнати антиген плода з материнських лімфоцитів материнським лімфоцитом (трофобластом).
Відмінності в експресії HLA-G генетично обумовлені. Делеційний поліморфізм, що включає область 14 п.н., можна знайти в 3 'нетранслируемой області екзону 8 гена, що кодує HLA-G (Hviid et al., 2004). Ця процедура п.о. 14 kiterjedх delйciу або inzerciу цsszefьggйsbe hozhatу в mestersйges megtermйkenyнtйs sikertelensйgйvel, йs habituбlis vetйlйs збільшилася kockбzatбval, цей 14 bбzispбr hossz'sбg' розділ jelenlйte або hiбnya, тому що befolyбsolja termelхdх izoformбk minхsйgйt, йs нgy meghatбrozza kцtцtt membrбnhoz або szol'bilis HLA - -G, відповідно ефект імунного модуля HLA-G. Алелям HLA-G не вистачає цієї послідовності 14 п.н. у значній частині звичних жіночих видів, тоді як гомозиготні алелі HLA-G, що містять послідовності 14 п.н. (2004), є у більшості їхніх дружин. Ця генетична комбінація призводить до зміненого профілю ізоформ HLA-G, експресованих плодом або трофобластом, що призводить до збільшення або зменшення експресії певних ізоформ HLA-G.
Кілька можливих функцій HLA-G можуть вплинути на результат вагітності.
а.) Вплив імуномодулюючого HLA-G
Фетальні антигени, експресовані на трофобластах та інших молекулах, взаємодіють з рецепторами на імунних клітинах матері. Лімфоцити атакують клітини, які несуть чужорідний антиген, на якому чужорідний з’являється в середовищі класичного антигену HLA, який представляє себе. За відсутності класичних антигенів HLA Т-лімфоцити не здатні розпізнавати чужорідні структури, тому замість активації вони стають жертвою запрограмованої загибелі клітин і не руйнують трофобласт. Інші групи лімфоцитів, клітини природних кілерів (NK) та активовані рецептори розпізнають клітину, яку потрібно елімінувати (рис. 2).
Активований рецептор розпізнає чужорідний антиген, в той же час рецептор рецептора сканує поверхню клітини на наявність специфічних структур. Якщо такий знайдений, сигнал гальмування замінює сигнал активації, таким чином запобігаючи пошкодженню власних структур. HLA-G здатний взаємодіяти як з інгібуючими, так і з активованими рецепторами NK-клітин, модулюючи тим самим децидуальну активність NK. З одного боку, він захищає трофобласт від цитотоксичної дії NK-клітин, але з іншого боку, він може зіграти певну роль у боротьбі з внутрішньоутробними вірусними інфекціями, взаємодіючи з активованими рецепторами.
б.) Роль HLA-G у захисті від вроджених вірусних інфекцій
2.) Імунна відповідь матері
Після розпізнавання фетальних антигенів функція імунної системи матері, включаючи структуру продукції цитокінів, змінюється. Цитокіни - це білки з низькою молекулярною масою, які відіграють важливу роль у потоці інформації між клітинами імунної системи та в регуляції клітинної секреції та проліферації.
Цитокіни можна розділити на дві групи відповідно до їх функції. Цитокіни Th1 індукують посилення опосередкованих клітинами імунних відповідей (активність Т-клітин та NK-клітин), тоді як надлишок цитокінів, що належать до групи (Th2), призводить до посилення гуморальних реакцій (вироблення антитіл). У здорової людини незначний надлишок цитокінів, що належать до групи Th1, можна виявити на службі ефективного контролю збудників.
Під час вагітності баланс вироблення цитокінів зміщується в напрямку Th2. Як результат, буде збільшено вироблення імуноглобуліну, клітинно-опосередкована відповідь зменшиться, і, зокрема, активність NK.
Материнська та плодова сторони фетоплацентарної одиниці взаємодіють через цитокіни. Вироблені материнами цитокіни впливають на ріст плаценти, тоді як рівень чужорідного антигену, що експресується плодом, визначає якість вироблених материнами цитокінів. Лімфоцити, стимульовані клітинами трофобластів при нормальній вагітності, продукують цитокіни Th2-типу. Клітини трофобластів при посіві індукують відповідь типу Th1 за тих самих умов.
Цитокіни Th1 несприятливі для результату вагітності. Група гамма-інтерферону Th1 (гамма IFN) активує цитотоксичні Т-лімфоцити та NK-клітини, які можуть пошкодити плід. IFN-гамма пригнічує ріст трофобластів і проліферацію клітин, що продукують цитокіни Th2, а отже, і індуковану клітинами Th2 продукцію імуноглобуліну.
Також відомий ще один зв’язок між цитокіном Th1, TNF та пошкодженням плода. Лікування TNF-альфа у мишей призводить до переривання вагітності. Підвищений рівень альфа-фактора TNF можна виявити у звичайних свиноматок, що припускає, що ці цитокіни можуть брати участь у розвитку нормальних свиноматок.
Проти несприятливого ефекту реакції Th1, фетоплацентарний блок захищає від утворення цитокінів типу Th2. IL-10, який входить до останньої групи, являє собою білок 35-40 кДа, що продукується як Т, так і В клітинами. Дефіцит IL-10 під час вагітності є невигідним для розвитку плода. Миші з дефіцитом IL-10 народжуються з важкими ураженнями і мають розмір лише на дві третини інших мишей, народжених від тієї самої матері. Шкоду плоду можна запобігти, лікуючи матерів IL-10 або з нейтралізацією цитокінів Th1 (Kuhn et al., 1992).
Імуногеномна основа патологічних вагітностей
У людини нормаліс placentбlis fejlхdйs kьlцnbцzх етапи expresszбlуdу gйnek not vizsgбlhatуk як normblis terhessйgbхl szбrmazу mintбt kizбrуlag early elektnv terhessйgmegszaktgsbünbgrtbbйbbйbbйbbйbбbbйbbйbbйbbйbbйlbбйб winl win win.
Він більше експресується при токсемічній вагітності, ніж гени, диференційовано виражені під час нормальної вагітності. Порівняння плаценти від нормальної та прееклампсивної вагітності виявило 162 з 221 асоційованих з цитокінами генів, які виражали подвійну різницю у експресії між цими двома групами. Серед них експресія переважних генів цитокінів Th1, таких як деякі гени, що належать до сімейства рецепторів TNF (рецептори TNF та TNF), значно підвищується в доеклампсичній плаценті (Chen et al., 1996). Можливо, що регуляція гена цитокінів Th1 може відігравати роль у патогенезі прееклампсії.
Як у тварин, так і у людей успішні вагітності, при яких материнські та батьківські антигени HLA відрізняються. Різниця в генах HLA також грає роль у очищенні. Гени нюхових рецепторів розташовані поруч із генами HLA і співіснують з ними. У тварин роль нюху в спаровуванні добре відома, але невідомо, що нюхова селекція також служить для вибору найбільш підходящого партнера з генетичної точки зору.
Генетичні відмінності між батьком та матір'ю, крім запобігання накопиченню генетичних дефектів, також дозволяють імунологічно розпізнавати вагітність, що сприяє нормальному перебігу вагітності та забезпечує нормальний перебіг вагітності.
Виходячи з наведених даних, стає ясно, що результати, отримані з використанням методології імуногеноміки, проливають нове світло на класичне уявлення про імунологічні стосунки між матір’ю та плодом. Виходячи з цього, передбачається, що з часом з’являться нові рішення для лікування патологічних вагітностей.
Враховуючи те, що плід імунологічно чужий для матері, нормальний перебіг вагітності залежить від створення сприятливого імунологічного середовища для безперешкодного розвитку плода. Першим кроком у цьому процесі є розпізнавання антигенів плода імунною системою матері. Важливу роль у цьому та у формуванні відповідної відповіді відіграє некласична молекула HLA, обмежений поліморфізм HLA-G, яка має різний розмір та функцію у вигляді розчинної або зв'язаної з мембраною ізоформи . Експресія HLA-G визначається генетично. Спадкові або мутовані зміни в певних ділянках гена визначають, які ізоформи утворюються, частку розчинних і зв’язаних з мембраною форм.
Наші знання про профіль виробництва цитокінів, що змінився після розпізнавання, були частково підтверджені, а частково модифіковані можливостями, що надаються методом генного масиву. Дивно, але кілька генів цитокінів, які раніше вважалися аномально активованими, активуються в матці під час нормальної вагітності, тоді як існує чітка різниця в ступені неактивності цих генів. Генетичне тестування звичних абортів показало, що певні алотипи HLA виникають при звичайному посіві. Цілком можливо, що ці алелі індукують гіперсекрецію певних цитокінів, несприятливих для результату вагітності, і таким чином сприяють передчасному перериванню вагітності.
Ключові слова: вагітність, презентація антигену, природні стовбурові клітини, баланс цитокінів
Chaouat, Gerard - Ledee-Bataille, N. - Zourbas, S. - Dubanchet, S. - Sandra, O. - Martal, J. - Ostojojic, S. - Frydman, R. (2003): Імплантація: можуть імунологічні параметри Імплантація представляє інтерес для прееклампсії? Журнал репродуктивної імунології. 59, 205-217.
Чен, Г. - Вільсон, Р. - Ванг, С. Х. - Чжен, Х. З. - Уокер, Дж. Дж. - Маккіллоп Дж. Х. (1996): Поліморфізм та експресія гена альфа-гена фактору некрозу в прееклампсії. Клінічна та експериментальна імунологія. 104, 154-159.
Fuzzi, Beatrice - Rizzo, R. - Criscuoli, L. - Noci, I. - Melchiorri, L. - Scarselli, B. - Bencini, E. - Menicucci, A. - Baricordi, OR (2002): HLA-G Expression у ранніх ембріонів - це основна передумова дотримання вагітності. Європейський журнал імунології. 32, 311-315.
Hviid, Thomas Vauvert F. - Rizzo, R. - Christiansen, OB - Melchiorri, L. - Lindhard, A. - Baricordi, OR (2004): HLA-G та IL-10 у сироватці крові у зв'язку з генотипом HLA-G та Поліморфізми. Імуногенетика. 56, 135-141,
Круз, Крістіна - Стеффенсен, Р. - Вармінг, К. - Крістіансен, О. Б. (2004): Дослідження алелів HLA-DR та -DQ у 588 пацієнтів та 562 контрольних органів підтверджує, що HLA-DRB1 * 03 пов'язаний з повторними викиднями. Розмноження людини. 19, 1215-1221.
Kuhn, Ralf - Rajewsky, K. - Muller, W. (1992): IL-4 та IL-10 Дефіцитні миші. 8-й Міжнародний конгрес імунології. (Реферат). 03.
Ле Бутейлер, Філіпп - Легран-Абраванель, Ф. - Сольє, К. (2003): Розчинний HLA-G1 на матерно-фетальному інтерфейсі. Плацента. 17, 10-15.
Pizzato, Nathalie - Garmy-Susini, B. - Le Bouteiller, P. - Lenfant, F, (2004): Диференціальне регулювання зниження експресії поверхні клітин HLA-G та HLA-A2 або A-3 після зараження цитомегаловірусом людини. Журнал репродуктивної імунології. 62, 3-15.