Данио реріо - це новий модельний організм у світі досліджень завдяки своїм численним перевагам у порівнянні з класичними лабораторними мишами

Поділіться статтею

Данио реріо - це новий модельний організм у світі досліджень завдяки своїм численним перевагам у порівнянні з класично використовуваними лабораторними мишами: їх можна утримувати у великих кількостях у простих приміщеннях, вони мають високу репродуктивну швидкість, швидкий ембріональний розвиток та розвитку личинок, протягом перших днів життя вони повністю прозорі і ними легко маніпулювати на генетичному рівні (легке отримання мутантів та трансгенних особин). Окрім того, його геном протягом багатьох років повністю секвенується і має багато генетичних подібностей із ссавцями. Саме тому він широко використовується в біомедицині для токсикологічних та фармакологічних досліджень, нейробіології, захворювань різної природи (м’язова дистрофія, рак, хвороба Альцгеймера, Паркінсона, серцево-судинні захворювання, тривожність та ін.). Але якщо щось справді революціонізує світ досліджень сьогодні, це процес старіння та всі фактори, пов’язані з цим. І звичайно, даніо дедалі більше займає перше місце у цьому виді досліджень.

повчитися

Однак нам ще далеко до розуміння всіх факторів, пов’язаних із старінням. Насправді наша імунна система, схоже, відіграє фундаментальну роль. У хребетних тварин білок RAG1 відіграє фундаментальну роль в адаптаційній імунній відповіді, оскільки він відповідає за генерування найрізноманітніших антитіл, що існують в природі в організмі, а також тих, які виробляються спеціально проти інфекції або процесу вакцинації. Ось чому це важливо для розвитку правильної імунологічної "пам'яті". Крім того, він також втручається у формування репертуару рецепторів Т-лімфоцитів, відповідальних за розпізнавання різних патогенів та ініціювання правильної реакції на інфекцію.

У ссавців наявність мутацій у гені Rag1 створює дефіцит адаптаційної імунної системи та втрату здатності генерувати лімфоцити. Ось чому ця мутація, коли гомозиготна, викликає у людей важкий імунодефіцит, що збільшує їх сприйнятливість до будь-якого інфекційного захворювання. Однак мутація цього гена у даніо (і, можливо, у всіх риб) не означає збільшення схильності до зараження. Насправді ці тварини ще більш стійкі до хвороб інфекційного походження, оскільки за відсутності адаптивного імунітету вони посилюють свою вроджену імунну відповідь, тобто першу лінію захисту від хвороб, і яка не вимагає вироблення антитіл. Ця велика різниця щодо ссавців показує, що, незважаючи на велику схожість нашої імунної системи та риб, останні мають вроджену імунну систему, можливо набагато ефективнішу, ніж наша.

Але ця мутація гена Rag1 у даніо також була пов’язана з передчасним старінням організму. Риби з дефіцитом цього гена мають менший період напіввиведення і страждають типовими для віку морфологічними змінами, такими як погіршення стану сітківки та печінки. Ці вади розвитку, пов'язані зі старінням, утворюються як наслідок накопичення так званих старечих клітин, які, оскільки неможливо відновити пошкодження ДНК, переходять у стан латентності, що призводить до того, що вони залишаються ділитися, але залишаються в тканинах. Накопичення цього типу клітин призводить до дефіциту відновлювальної здатності тканин і до надлишку запалення в них, оскільки, незважаючи на те, що вони перебувають у такому латентному стані, ці старі клітини є продуцентами великої кількості прозапальних цитокінів, які в свою чергу спричиняють більше пошкодження тканин.

Але чому мутація гена Rag1 у даніо генерує це передчасне старіння? Є кілька можливостей, які розглядаються. З одного боку, надлишок вродженого імунітету може породжувати запальний стан та окислювальний стрес (вироблення кисневих радикалів), що пошкоджує ДНК. Крім того, через природу білка RAG1, який здатний вирізати та збирати фрагменти ДНК для отримання повного спектру антитіл, це може впливати на здатність відновлювати інші ділянки клітинної ДНК. Нарешті, дефіцит цього білка призводить до того, що у хребетних не вистачає зрілих лімфоцитів, які вкрай необхідні для виведення старечих клітин з організму. Яким би не був перший наслідок мутації, він генерує позитивний зворотний зв’язок, що призводить до більшої кількості пошкоджень ДНК, сильнішого запалення та збільшення виробництва кисневих радикалів. Всі ці фактори, пов’язані з віком, призводять до вкорочення теломер хромосом, основного маркера старіння, до зменшення виробничої здатності молекул антиоксидантів для протидії надлишковому окисному стресу та до зменшення репараційних можливостей ДНК.

Аналіз метаболому (репертуару метаболітів організму) мутантних особин Rag1 та немутованих особин виявив, що мутантні даніо дані сильно дефіцитні в ряді метаболітів. Але чи його дефіцит у мутантних риб безпосередньо пов'язаний з передчасним старінням? Хоча антиоксидантна дія цих метаболітів вже була перевірена in vitro, ми вперше застосували його в живому організмі для вивчення його впливу проти старіння. Насправді ми змогли оцінити ефективність різних сполук, які здатні зменшити накопичення старечих клітин та протидіяти ефектам, пов’язаним із віком. Отже, ці метаболіти постулюються як привабливі сполуки для полегшення несприятливих ефектів, що виникають з плином часу.