Новонародженігемохроматпродля (NH) є клінічним станом, при якому розвивається важке захворювання печінки новонароджених, що супроводжується позапечінковим сидерозом. Майже всі випадки NH пов'язані з ураженням печінки плода, спричиненим гестаційними алоімунними захворюваннями печінки (GALD).
У GALD жінка зазнає дії внутрішньоутробного антигену, який вона не визнає «своїм». У відповідь на фетальний антиген організм жінки починає виробляти антитіла до імуноглобуліну G (IgG), які борються з гепатоцитами плода. Ці антитіла зв'язуються з антигеном печінки плода і активують термінальну фазу каскаду комплементу, що призводить до пошкодження гепатоцитів і смерті. GALD може спричинити вроджений цироз або гостру печінкову недостатність, що може супроводжуватися або не супроводжуватися надмірним зберіганням заліза в тканинах та сидерозом.
Оскільки NH був поширеним у братів і сестер, його спочатку класифікували як частину групи спадкових розладів гемохроматозу. Однак знання, отримані протягом десятиліть, скоріше привели до висновку, що NH сама по собі не є хворобою, а наслідком ураження печінки плода. Таким чином, розпочався пошук спадкової хвороби печінки, яка може спричинити фенотип NH. У 2010 році дослідження показали, що у випадках NH, печінка виявляє ознаки опосередкованого комплементом пошкодження гепатоцитів, що повинно бути ініційоване зв'язуванням антитіл IgG з фетальними гепатоцитами за певних обставин. Ця знахідка призвела до гіпотези, що гестаційна алоімунна хвороба печінки (GALD) є причиною ураження печінки плода, що призводить до майже всіх випадків NH. І ця знахідка також призвела до висновку, що, хоча NH є вродженим та сімейним, він не є спадковим.
GALD і NH не є синонімами: GALD - це хвороба або розлад, що спричиняє важке ураження печінки плоду, тоді як NH - це фенотиповий вираз у новонародженого, спричинений серйозними ураженнями печінки під час внутрішньоутробного розвитку, найчастіше гестаційними алоімунними захворюваннями печінки. Крім того, GALD може спричинити захворювання печінки, що не супроводжуються надмірним накопиченням заліза в тканинах, включаючи гостру печінкову та печінкову недостатність новонароджених. Отже, GALD представляється спектром захворювань, у яких NH є загальним, але не єдиним фенотипом. Виявлення алоімунної етіології неонатального гемохроматозу вплинуло на підходи до його діагностики, лікування та профілактики.
Спочатку NH описували як спадковий розлад метаболізму заліза. У дітей із NH було виявлено цироз печінки, що збільшило підозру на внутрішньоутробне ураження печінки. Однак донедавна причина такої шкоди залишалася загадкою. Оскільки цей розлад часто вражав братів і сестер, припускали, що це генетична помилка. Однак інтенсивні дослідження не підтвердили жодного генного локусу. Гіпотеза про те, що причиною захворювання є генетичний розлад, також була спростована повторюваною схемою. Жінка могла мати декількох дітей, які не зазнали шкоди, ще до народження її дитини-інваліда. Після народження однієї дитини-інваліда вірогідність того, що кожна інша дитина постраждає, становила 90%. NH відбуватиметься у нащадків матері від іншого батька, але не у нащадків батька від іншої матері. Жінки, які страждали гемохроматозом новонароджених, могли народити здорових дітей, що не страждають. І тому NH виявився вродженим та сімейним, але не спадковим. Ця ітераційна закономірність призвела до гіпотези, що NH викликаний алоімунним розладом матері, що передається плоду.
КЛІНІЧНАЙого НАЛЕЗІ
GALD може виникнути в будь-який час з 18 тижня вагітності до 3 місяців після пологів. У більшості новонароджених печінка відмовляє протягом декількох годин після народження. NH є однією з найпоширеніших причин печінкової недостатності в неонатальному періоді. Діти з ГАЛ характеризуються гіпоглікемією, порушеннями згортання крові, гіпоальбумінемією, жовтяницею і часто набряклі. У них може бути ниркова недостатність і зменшення виведення сечі.
Під час вагітності в цих випадках часто спостерігалися повільний внутрішньоутробний ріст та розвиток плода, олігогідрамніоз та передчасні пологи. У рідкісних випадках захворювання печінки може пройти від декількох днів до тижнів. Спектр тяжкості захворювання може істотно різнитися від випадку до випадку, від станів гострої печінкової недостатності до станів без клінічних ознак, навіть якщо дитина страждає цією хворобою. Хворі немовлята можуть мати різні клінічні прояви; одна з них може мати важкі прояви захворювання, тоді як інша буде безсимптомною або лише з мінімальними симптомами. Цікаво, що у дітей з НХ ультразвукове дослідження показує стійку прохідність суглобів пупкової та нижньої порожнистої вени. З клінічної точки зору, ми поки не можемо визначити точне значення цієї знахідки.
Лабораторні дослідження виявили виражену гіпербілірубінемію (білірубін, що перевищує 30 мг/дл) із збільшеною часткою кон'югованого та некон'югованого білірубіну. Амінотрансферази рідко перевищують 100 МО/л, тоді як рівень альфапротеїну дуже високий (100 000 - 600 000 нг/мл). Тести на рівень заліза виявили високий рівень феритину в сироватці крові (> 800 нг/мл), низький рівень трансферину та високу насиченість залізом. Рівні феритину в сироватці крові є чутливим показником NH, але недостатньо специфічні, оскільки багато інших захворювань печінки мають подібний рівень.
GALD (та GALD-NH) повинен бути вгорі у списку можливих причин гострої печінкової недостатності у новонароджених. Інші процеси, які можуть спричинити печінкову недостатність новонароджених, включають мітохондріальні захворювання, порушення синтезу жовчних кислот, тирозинемію, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, мутації гена ABCB11, спадкову галактоземію, спадкову непереносимість фруктози та різні інфекції.
З клінічної точки зору, діти з NH мають унікальність тим, що мають ознаки пренатального ураження та печінкової недостатності новонароджених. Вони мають надзвичайний розлад згортання крові, а також мають низький рівень амінотрансферази в сироватці крові (на відміну від немовлят з гострою печінковою недостатністю, спричиненою вірусом, у яких надзвичайно високий рівень амінотрансферази в сироватці крові). Немовля з GALD-NH може неправильно діагностувати тирозинемію через підвищений рівень тирозину, але у них немає сукцинілацетону в сечі. Немовлятам з NH може також бути неправильно поставлений діагноз як порушення синтезу жовчних кислот, хоча мас-спектрометрія в їх сироватці та сечі не підтверджує наявність класичної картини метаболітів жовчі. Немовлята з GALD-NH також не повинні мати помітно підвищеного рівня лактату, як це характерно для немовлят з мітохондріальними відхиленнями.
ДІАГНОСТИКА
Підозра на GALD повинна бути досліджена у немовлят, у яких захворювання печінки розвивається до або відразу після народження. Його також слід перевіряти у разі народження мертвої дитини без попереднього вказівки, смерті плода новонароджених або смерті новонароджених незабаром після народження. Ймовірно, багато випадків ГАЛД ніколи не були правильно діагностовані. У разі мертвонародження або смерті плоду новонароджених фахівці рідко розглядають можливість того, що GALD може бути причиною смерті. Це може бути подібним у дітей, народжених живими, і у яких фахівці можуть сплутати симптоми печінкової недостатності із загальним сепсисом. Лікарі також можуть мати труднощі з діагностикою NH через недостатнє медичне обладнання. Глобальні знання про цей розлад та його широкий спектр проявів можуть допомогти збільшити кількість точно діагностованих випадків.
Діагноз NH залежить від діагнозу позапечінкового сидерозу: стан визначається одночасним виникненням обох діагнозів - важкого захворювання печінки та позапечінкового сидерозу. Сам сидероз не є показанням, оскільки нормальна печінка новонародженого може містити значну кількість заліза (але досвідчений патолог визнає його кількісну різницю). Крім того, патологічний печінковий сидероз може супроводжуватися кількома іншими захворюваннями печінки у новонароджених. На сьогоднішній день не вдалося визначити значення вмісту заліза в печінці, яке чітко відрізняло б NH від інших причин надмірного зберігання заліза в новонароджених тканинах. У той же час відсутність сидерозу печінки не виключає автоматично NH, оскільки деякі діти з GALD можуть страждати від гострих пошкоджень без збільшення зберігання заліза в тканинах, а інші випадки GALD пов'язані з повним руйнуванням гепатоцитів, що виключає сидероз печінки .
Позапечінковий сидероз у живих немовлят проявляється забарвленням заліза (прусське синє, фарбування перлів) у тканинах, уражених сидерозом або магнітно-резонансною томографією (МРТ). Залізовмісну залозисту тканину найлегше отримати біопсією слизової оболонки порожнини рота. Операція є малоінвазивною, і якщо її проводить грамотний хірург порожнини рота, ми не очікуємо ускладнень. Кровотеча, яке потенційно може посилитися за рахунок зниження згортання крові, можна контролювати місцевими заходами і не становить серйозного ризику. Також не потрібно вводити попередньо заморожену свіжу плазму або рекомбінантний фактор VII. Необхідно отримати зразок, що містить підслизові залози. МРТ із часом розслаблення Т2 також може бути використаний для діагностики сидерозу, оскільки залізовмісна тканина має іншу магнітну чутливість, ніж звичайна тканина, особливо тканини печінки та підшлункової залози. Хоча офіційних досліджень не проводилось, на нашому досвіді обидві процедури - ретельна біопсія ротової порожнини або МРТ Т2 - можуть бути використані для демонстрації ненормального вмісту заліза в тканинах у 60% випадків, коли NH виявляли шляхом розтину. Разом вони мають чутливість близько 80%.
ЛІКУВАННЯ
Література припускає, що прогноз випадків важкого перебігу NH без втручання є дуже поганим. У минулому при лікуванні використовували антиоксидантний коктейль та хелат заліза, оскільки воно базувалося на припущенні, що це вторинне пошкодження печінки до окислювальної шкоди, спричинене підвищеним рівнем заліза. Рівень виживання при такому режимі був незначним - лише 10-20%. Після виявлення, що NH викликаний GALD, була встановлена нова схема лікування із застосуванням комбінації подвійних трансфузій для видалення існуючих реактивних антитіл з подальшим негайним внутрішньовенним введенням підвищеної дози імуноглобуліну (IVIG) (1 г/кг), який блокує індукована антитілами активація комплементу. Опублікований досвід використання цієї схеми лікування свідчить про значне покращення показників виживання порівняно з попередньою статистикою. З 16 немовлят, які отримували лікування, 12 пацієнтів (75%) вижили без трансплантації печінки порівняно з 17% пацієнтів з попередньої статистики (P