Нінтеданіб: Що ми знаємо і що ще нам потрібно відкрити? Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 16 квітня 2018 року провела експертний форум, на якому міжнародні експерти поділились останніми науковими висновками із запрошеними пульмонологами Центральної та Східної Європи, онкологами та ревматологами.

може


У своїй презентації про механізм дії нінтеданібу та результати доклінічних досліджень Лутц Воллін, експерт компанії Boehringer Ingelheim, підкреслив, що, хоча механізм розвитку ідіопатичного легеневого фіброзу (ІПФ) в даний час невідомий (наприклад, ендотеліальний судин) фактор росту/VEGF, фактор росту фібробластів/FGF та фактор росту, що походить від тромбоцитів/PDGF).

Нінтеданіб, який продемонстрував свою ефективність у деяких типах карциноми легенів та у дослідженнях фази 2 мезотеліоми, є перорально активним інгібітором мультитирозинкінази, який був розроблений як інгібітор VEGF типу 2, але також інгібує FGF та PDGF. Показано, що його вплив на клітинні системи, такі як клітини пацієнтів з ІПФ, пригнічує фіброз (як проліферацію, міграцію, диференціювання фібробластів), так і запалення, уповільнюючи тим самим прогресування ІПФ.

Дослідження 2017 року Ackermann et al. (Вплив нінтеданібу на мікросудинну архітектуру в моделі фіброзу легенів. Ангіогенез 2017, серп. 20 (3): 359-72.) Продемонстроване в експериментах на тваринах, що нінтеданіб суттєво покращує мікросудинну архітектуру легенів, продовжується. Німецький імунолог. Дослідження Акермана припускає, що фіброгенез та неоангіогенез призводять до фіброзу легенів під час ІПФ, а нінтеданіб пригнічує цю взаємодію.

Ще одним важливим кроком, зазначив Лутц Воллін, було те, що Реденте та ін. Продемонстрували, що нінтеданіб має антифібротичну дію незалежно від збудника (Нінтеданіб зменшує легеневий фіброз на моделі інтерстиціальної хвороби легенів, пов'язаної з ревматоїдним артритом. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018 червня 1314 (6): L998-L1009). У 20% пацієнтів з ревматоїдним артритом розвивається інтерстиціальне захворювання легенів, тому важливо визначити терапевтичний засіб, який може покращити обидва стани.

У дослідженнях на тваринах нінтеданіб також зменшував запалення дихальних шляхів, пов'язане з хронічною астмою (Hwa Young Lee et al., Вплив нінтеданібу на запалення дихальних шляхів та ремоделювання в моделі мишачої хронічної астми. Exp Lung Res 2017 травень - червень; 43 (4-5)): 187- 96.), тож можна мислити, що в майбутньому препарат також може застосовуватися для лікування важкої астми. Додаткове дослідження на тваринах, що вивчало вплив на легеневу артеріальну гіпертензію, показало, що нінтеданіб пригнічує проліферацію клітин гладких м’язів судин легенів і запобігає потовщенню стінок легеневої артерії, оклюзії їх просвіту та макрофагів та інгібуванню фіброзу шкіри та міокарда та фіброзним проявам у Fra2. модель миші системного склерозу Ann Rheum Dis 2017, листопад; 76 (11): 1941-8).

Відповідаючи на запитання студента, Воллін додав, що безсумнівно, що нінтеданіб впливає на легеневу гіпертензію in vitro, але за відсутності досліджень з цією метою поки невідомо, чи можна результат трансформувати в клініку, і подальші дослідження повинні з'ясувати, чи нінтеданіб погіршує загоєння ран. і вплив агента, який в основному спричиняє побічні ефекти шлунково-кишкового тракту (ШКТ), на мікробіом.

Нінтеданіб зменшує погіршення вимушеної життєвої ємності (FVC) на 15%, а зведений аналіз клінічних випробувань підгруп (ІМПУЛЬСІС, ЗАВТРА) показав, що він однаково ефективний у всіх підгрупах. у своїй презентації під назвою. Професор кафедри пульмонології Університету Земмельвейса наголосив, що дуже особливим є те, що препарат діє також у разі емфіземи.

Подовжні дослідження, що тривали більше трьох років, продемонстрували стійкий ефект нінтеданібу. Говорячи про безпеку, пульмонолог додав: інгібітори тирозинкінази зазвичай викликають багато, переважно ШКТ, побічних ефектів; Лікування нінтеданібом довелося припинити у 4,4% через несприятливу подію, а зменшення дози вимагалося у 14%, але мало або зовсім не впливало на терапевтичну ефективність.

Про реальні дослідження лікування нінтеданібом у пацієнтів з ІПФ повідомила Мартіна Вашакова, професор Карлового університету в Празі, на основі даних EMPIRE (Європейський багатопартерній реєстр IPF). В даний час EMPIRE містить дані 2100 пацієнтів (одна третина жінок), 481 з яких лікувався нінтеданібом. Пульмонолог підкреслив, що постмаркетингове дослідження нінтеданібу показало, що частота діареї як побічного ефекту наближається до частоти діареї серед загальної популяції.

Реєстр також може відповісти на питання про якість загоєння ран у тих, хто отримував лікування нінтеданібом. Як сказала Вашакова, у післяопераційних хірургічних ускладнень у пацієнтів, які отримують трансплантацію легенів через ІПФ, не було різниці порівняно з тими, хто отримував нінтеданіб, тому професор рекомендує лікування нінтеданібом для пацієнтів з ІПФ, які перебувають у списку очікування на трансплантацію легенів, оскільки це зменшує ризик гострого.

У деяких країнах існує правило зупинки, продовжив професор: якщо фіброз прогресує, терапія більше не фінансуватиметься. Однак реєстр також підходить для вивчення того, чи покращується стан тих, хто припинив лікування, і чи погіршується ефект через три роки.

Вашакова та його колеги вже опублікували деякі свої висновки EMPIRE, показуючи, що рання діагностика та лікування протягом одного року від появи симптомів збільшує виживаність пацієнтів з ІПФ (чи має значення рання діагностика ідіопатичного фіброзу легенів? Реальні дані EMPIRE European Respiratory Journal 2016; 48: PA794), тому професор також наголосив на важливості ранньої діагностики та антифібротичної терапії на форумі експертів.

Пульмонолог-онколог Максиміліан Хохмайр описав роль нінтеданібу в лікуванні недрібноклітинного раку легені на основі дослідження фази 3 LUME Легеня 1, в якому пацієнти 2-ї лінії отримували комбінацію доцетаксел + нінтеданіб (2 х 200 мг/день). Як підтверджено результатами дослідження в онкології Ланцета (Reck та співавт., Доцетаксел плюс нінтеданіб проти доцетакселу плюс плацебо у пацієнтів з раніше лікуваним недрібноклітинним раком легенів/LUME-Легеня 1), нінтеданіб також ефективний при цьому показанні ., особливо при аденокарциномі. Австрійський лікар додав, що 46% пульмонологів у його країні лікують як карциному легенів, так і ІПФ, що частково пояснюється тим, що пацієнти з ІПФ мають більший рівень захворюваності на рак, ніж нормальне населення.

Олівер Дістлер, ревматолог Університетської лікарні Цюріха, наголосив на необхідності вивчення ефекту нінтеданібу при системному склерозі з фіброзом, запаленням, васкулопатією та легеневою артеріальною гіпертензією. Хоча час прояву шкірних та легеневих симптомів захворювання різний, їх патомеханізм перекривається. На даний момент варіантів лікування системного склерозу недостатньо, однак у кількох клінічних випробуваннях нінтеданіб перебуває у фазі 3; завдяки своєму впливу на загоєння ран, виразки шлунково-кишкового тракту, безумовно, будуть причиною виключення препарату, додав Дістлер, який також наголосив на важливості лікування системного склерозу за допомогою міждисциплінарної групи: ревматолога та пульмонолога разом.

У підсумковій презентації експертного форуму Кевін Браун (Національна служба єврейської охорони здоров’я, США, Колорадо) наголосив, що медіана виживання ІПФ подібна до виживання при раку: 2,8 року. Пульмонолог додав: клінічний перебіг захворювання непередбачуваний, випадки, що швидко погіршуються, погіршують середній показник, хоча є пацієнти зі стабільним станом.

Важливо розмежовувати диференціальні діагнози, особливо гіперчутливий пневмоніт, навіть якщо однакові або перекриваються механізми можуть сприяти прогресуванню двох захворювань.

Одне з найбільших питань на майбутнє, дослідник закрив форум, полягатиме у тому, щоб відповісти, який відсоток людей із ХОЗЛ має шанс на перебіг захворювання до ІПФ, а саме, які пацієнти з ХОЗЛ мають високий ризик розвитку ІПФ.

Опублікував: pulmotéka 4 клас, 2 випуск. Стор. 24-25