- К. Бручата, Р. Чижмарікова
- Нові похідні арилоксиамінопропанолу - взаємозв'язок між структурою та біологічним ефектом
- Хутір Обз, 79, 2010, 10, с. 287-293
Робота надає огляд нових похідних типу арилоксиамінопропанолу та взаємозв'язок між їх хімічною структурою та біологічною активністю. Широка можливість заміщення ароматичного кільця та заступників на азоті призводить до отримання сполук із поєднаними фармакологічними властивостями. Ці сполуки виявляють спорідненість не тільки до β-адренергічного рецептора (βAR), але і до β-адренергічного рецептора (βAR). Основою всіх сполук є оксипропан-2-ольний ланцюг, який виникає
як у класичних β-симпатолітиків з кардіоселективними, антиаритмічними та гіпотензивними властивостями, так і в β-агоністах з ліполітичними властивостями, а також з антагоністами 5-HT1A, які діють на центральну нервову систему.
Ключові слова: арилоксиамінопропаноли - хімічна структура - біологічна активність.
Основою структури є 3-амінопропан-2-ольний ланцюг, до якого ароматичне кільце приєднане через кисень. Однак це кільце може бути замінено гетероциклом, який може бути або частково гідрованим, або багаторазово заміщеним, або замінений кількома кільцями.
Команда польських авторів підготувала серію похідних 1,5-дифеніл-1Н-1,2,4-триазол-3-олу з потенційною антигіпертензивною та антиаритмічною активністю. Із сполук лише сполука I показала низьку спорідненість до? AR, ніякої спорідненості до? AR до замісника N-метилпіперазину (5).
Розробка та синтез серії 4-аміно-2-гідроксипропокси-похідних деяких 4-гідрокси-1,7,8,9,10-пентаметил-4-азатрицикло [5.2.1.02,6] дек-8-ен-3, 5-діон не підтвердив переваги трициклічної групи. Фармакологічну активність вивчали як здатність замінювати CGP 12177 із специфічних місць зв'язування кори щурів. Тільки сполуки з діетиловою та ізопропіловою (II) групами на азоті мали слабку β-антагоністичну активність (6). Подібний обмін арилу на трициклічне кільце при збереженні ізопропілової (III) та трет-бутильної груп призводив до лише слабкої активності β-антагоніста (7) (формули I - III).
З серії індазолоксиамінопропанолів, ізостери піндололу, N-заміщеного 1-аміно-3 - [(1-метилфеніл) -1Н-індазолілокси] пропан-2-олу, в якому індазольне кільце заміщено метилом у положенні 1 та аміном Група є вторинною, з розгалуженим алкільним, циклоалкільним та ароматичним заступником, або ця група є третинним включенням піперидинового або піперазинового кільця, є найбільш цікавою сполукою IV структурно, але також за своєю активністю, яка виявила найвищу антиаритмічну та місцеву анестезуючу активність. Коли феніл замінювали азотом N1, ці сполуки були менш активними як антиаритмічні засоби (8).
У гетероциклічній серії 3-метокси-1,2-бензизотіазолу 5- або 7-ілоксиамінопропанолів (V) було помічено, що хоча 5- і 7-заміщені похідні з 4-метоксибензолсульфонамідною групою не мають β-блокуючої активності, 5-заміщені похідні ефективніші, ніж 7-заміщені. Всі вони мають спазмолітичну дію, пов’язану з антагонізмом Ca 2+ (9) (формули IV - V). Включення параамідної групи в 1-оксоізоіндолін або 4- (5,6-диметокси-1-оксо) індолін призводить до збільшення кардіоселективності з феноксиамінопропанолами. Включення диметокси-груп у положення 5,6 похідних 1-оксо-ізоіндоліну (VI) призводить до зменшення спорідненості до β-адренорецепторів та до збільшення спорідненості до β2-адренорецепторів. Похідні ізопропілу (VII) є більш активними в цих сполуках, ніж трет-бутил (10). Циклізація амідної групи дала похідні 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазину, які вивчали інотропну, хронотропну та коронарну дилатаційну активність у серцях собак та спорідненість до β1/β-адренорецепторів. Найефективнішим було кардіоселективне похідне, подібне до практололу VIII (11) (формули VI - VIII).
Ксантоноксіамінопропанол серії? флавоноксиамінопропаноли демонстрували антигіпертензивний ефект у щурів, що стихійно переносять гіпертонію. Амінопропанол хімічно відповідає за β-блокуючу активність, а ксантони - за блокування каналів Ca 2+. При розробці аналогів ксантонолу була зроблена спроба поєднати переваги β-адренергічної блокади, блокади каналів Са 2+ та вазодилатації в одній молекулі, компенсуючи тим самим небажаний ефект. Ксантонолол (IX), який не є β-блокатором, має β-блокуючі властивості, але не має хороших гіпотензивних ефектів, став основою для розвитку (12, 13).
2,4- або 2-метил-6-заміщені похідні ксантону, що містять піперазинові групи, тестували на антиаритмічну, гіпотензивну активність, а також на спорідненість та селективність щодо β- та β-адренорецепторів. Встановлено, що незаміщені похідні фенілпіперазину мають більш високу активність X.
Похідні з арилоксипропаноловим ланцюгом у положенні 4 показали дуже хорошу антиаритмічну активність та спорідненість як до 1-адренергічного рецептора, так і до 1-адренорецепторного рецептора (14). Зберігаючи ксантон і змінюючи основну частину, похідні були підготовлені та протестовані на антиаритмічну, протисудомну та гіпотензивну активність. Найбільш виражена антиаритмічна активність була у сполуках XI та XII. Коли аліл був на азоті, сполука XIII також мала спорідненість до β1-адренорецептора. Саме алліламіногрупа виявляється новим потенційним фрагментом для антигіпертензивної активності. Введення гідроксильної групи до вихідної трет-бутильної групи показало значне збільшення антиаритмічної активності, індукованої адреналіном (15) (формули IX - XIII).
Емпіричний розвиток у групі арилоксиамінопропанолів змістився, зокрема, до бажаної кардіоселективності, яка є бажаною з точки зору усунення негативних побічних ефектів у неселективних β-блокаторів та більш широкого терапевтичного застосування. Скринінг, визначений на мембрані еритроцитів індички та? 2AR на гомогенаті легенів щурів, на сполуки, отримані з кардіоселективного практололу (XIV), показав, що об’ємний заступник у пара-положенні фенильного кільця (XV) призводить до зменшення спорідненості? 1 та збільшення спорідненості до? -Адренорецептора. Загалом сполуки з трет-бутиловою групою мали вищу спорідненість до β-адренорецептора, ніж похідні ізопропілу, похідні піперазину не виявляли спорідненості до β-адренорецептора (16). Структурно подібне з'єднання XVI (DPJ 890) має вищу селективність щодо? AR міокарда, ніж з'єднання XVII (DPJ 955) (17).
Оксалат PP-34 (XVIII) є кардіоселективним? AR-антагоністом, що має антиаритмічний та кардіопротекторний потенціал проти ішемічно-реперфузійних ушкоджень у щурів та суттєво знижує аритмії, розміри інфаркту та некроз (18). Jindal та ін. включав скелет тимолу як ароматичне кільце. Вони підготували неселективні? Прикладом є DPJ-576 (XIX). Похідні з трет-бутилом на азоті були більш активними, ніж? -Симпатолітики порівняно з похідним ізопропілу (19) (формули XIV - XIX).
Похідні арилоксиамінопропанолу на основі халкону виявляли антигіперглікемічну активність у щурів. З'єднання XX було найбільш гликемічно зниженим на сахарозі та стрептозоцині, індукованому в експериментальній моделі діабету на щурах. З'єднання з фрагментами ізопропіламіну та фенілпіперазину не були ефективними. Замін арилоксиамінопропанольної ланцюга з положень 3 на 4 халкону не продемонстрував суттєвих змін антигіперглікемічної активності (20) (формула XX).
Блокатори βAR, отримані з ваніліну, були протестовані на їх β-симпатолітичну та антиоксидантну активність. Антиоксидантна активність може бути зумовлена їх β- та β-ненасиченим бічним ланцюгом у положенні 1 та орто-замісником-метокси-групою. Вони є похідними ваніліну (XXI), де замінена карбальдегідна група в положенні 4. Ці сполуки є кардіоселективними. Якщо 2- (2-метоксифенокси) етиламінову групу включили в якості основної частини, виявили додаткову β-симпатолітичну активність, але кардіоселективність була втрачена (21) (Формула XXI).
Замінивши ефірний кисень, на ароматичному кільці було отримано групу похідних хлоридів 1- (4-фторфеніл) -4- [3- (2-, 3- та 4-алкоксифенілкарбамойлокси) -2-гідроксипропілпіперазіній] хлоридами алкоксигрупою . Моніторили їх потенційну антиаритмічну активність, викликану уабаїном у морських свинок. Оксиамінопропанол як фрагмент β-блокаторів відповідає за β-симпатолітичну активність, об’ємний фрагмент N-фенілпіперазину має спорідненість до β1AR і, отже, потенційний судинорозширювальний ефект. З досліджених структур найбільш ефективним було з'єднання XXIV (25) (формула XXIV).
Дослідження впливу заступника на азот бічного ланцюга амінопропанолу показали, що спорідненість до? AR та подальша? -Симпатолітична активність визначається головним чином розгалуженими алкілами: ізопропілом та трет-бутилом. Змінюючи основну частину, досягається кардіоселективність або додаткові β-блокуючі властивості, характерні для β-блокаторів третього покоління, у фармакологічному ефекті, якщо на азоті присутній об’ємний заступник (26). Насправді одна з основних вимог до зв'язування ліганду з піперазиновими кільцями β1AR пов'язана з протонуючим азотом на відповідній відстані.
Сполуки з 1- (2-метоксифеніл) піперазиновим кільцем виявляють найбільшу спорідненість? 1AR. З'єднання ланцюга β-спорідненості з фармакофором β-блокаторів оксипропанолу у похідних 1,4-бензотіазину забезпечує цікаві сполуки з високою спорідненістю до β-спорідненості. AR?, Що може сформувати нову модель для гіпотензивних засобів (XXV) (27).
Заміна етиллінкера на оксипропанол в аналозі лабеталолу несподівано знижує β-блокуючу активність. Заміна 1-метил-3-фенілпропіламіну на (2-метоксифеніл) піперазин XXVI призвела до збільшення β-блокуючої активності (28) (формули XXV - XXVI). Бісі та ін. вони взяли за основу затебрадин, який був введений у 1980-х роках як "спеціально брадикардизуючий препарат", який вибірково блокує струм ІФ. Умовою цього ефекту є бензазепінонове кільце, потрійний вуглецевий ланцюг та основний азот. Арилалкильну групу можна модифікувати, якщо замість метилу (XXVII) включити нітрогрупу або метилкарбонільну групу, зменшити спорідненість? 1AR, а також замінити азот вторинною (3) (формула XXVII).
Тенденція до проекції та синтезу похідних типу арилоксиамінопропанолу приносить нові похідні з розширеним спектром біологічної дії. Крім того, кілька фармакологічно активних фрагментів вбудовуються в одну молекулу для отримання сполук, які класифікуються як так звані двомолекулярні гібридні молекули.
Література
К. БРУЧАТА, Р. ЧІЖМАРІКОВА
Кафедра хімічної теорії наркотиків фармацевтичного факультету Карлового університету, Братислава
К. Бручата, Р. Чижмарікова
Ця робота дає огляд нових похідних арилоксиамінопропанольного типу та взаємозв'язку між їх хімічною структурою та біологічною активністю. Велика різноманітність ароматичних кілець та замінників на азоті призводить до синтезу сполук із поєднаними фармакологічними властивостями. Ці сполуки мають спорідненість до обох типів адренергічних рецепторів? і ?. Базовий оксипропан-2-ольний ланцюг необхідний для всіх сполук, що зустрічаються в кардіоселективних? -Симпатолітиках з антиаритмічними та гіпотензивними властивостями, 3-агоністами з ліполітичними властивостями, а також у 5-НТ1А-антагоністі, що впливає на центральну нервову систему.
Ключові слова: арилоксиамінопропаноли - хімічна структура - біологічна активність.